Døren er åbnet til bakteriofagterapi i Danmark

I en fryser i Belgien fandt et specialiseret team sidste år de specifikke bakteriofager, der potentielt kunne slå bakterier ihjel i en dansk patient.

Patienten havde længe været på dagsordenen på konferencer mellem Den regionale kliniske mikrobiologiske afdeling i Region Sjælland, Slagelse, og Infektionsmedicinsk Afdeling i Roskilde, hvor patienten var indlagt med en infektion.

Skrappe, langvarige antibiotikakure virkede ikke, og infektionsmedicinerne begyndte at se andre veje. Det ledte dem til Belgien og et bakteriofaglaboratorium i Bruxelles. Og det betød, at den første dansker sidste år blev behandlet med bakteriofager intravenøst.

»Det er spændende, at døren er åbnet ind til bakteriofagterapi i Danmark«, konstaterer afdelingslæge ved Den regionale klinisk mikrobiologiske afdeling i Region Sjælland Kim Thomsen.

Han fortæller Ugeskrift for Læger om forløbet, der ifølge ham kan bane vejen for, at andre patienter med visse komplicerede bakterieinfektioner kan blive behandlet med bakteriofager i Danmark.

Bakteriofager er virus, som prikker hul på bakterier, skyder arvemateriale ind og danner nye kopier, til bakterien eksploderer og går til grunde.

Det er ikke en ukendt behandlingsform. Før udviklingen af antibiotika var det en anerkendt behandling i 1920’erne. Især i Østeuropa er behandlingen fortsat, og mange andre lande end Danmark har gode erfaringer.

Under visse omstændigheder er antibiotika i dag utilstrækkelige til effektiv infektionsbehandling, f.eks. ved kroniske bakterielle infektioner eller ved udbredt antibiotikaresistens, som WHO har udpeget til at være en af de største trusler mod verdensbefolkningens sundhed.

Derfor har flere kigget til bakteriofagterapi de seneste år. I Ugeskrift for Læger beskrev blandt andre læge og forsker Frederik Cold i 2020, at antibiotikaresistens har medført et voksende behov for alternative behandlingsmetoder såsom bakteriofagterapi.

Infektion i karprotese

Bakteriofagterapi er almindeligvis en skræddersyet behandling til den konkrete bakterie og er på den led et eksempel på personlig medicin. Man skal finde ud af, om de bakteriofager, man har til rådighed, faktisk også virker mod den konkrete bakterie, forklarer Kim Thomsen.

Han fortæller, at patienten i Roskilde tilbage i 2020 havde en infektion med streptokokker i en mere end 30 år gammel aortaprotese. Patienten fik derfor livslang penicillinbehandling for at holde infektionen i ro.

Når der kommer bakterier i karproteser, og der opstår infektion, kan bakterierne danne et kronisk infektionsforløb på grund af biofilmdannelse, siger Kim Thomsen.

»Det her er et klassisk eksempel på biofilminfektion. Når bakterier danner biofilm på et fremmedlegeme, er de modstandsdygtige over for antibiotikabehandling og immunsystemet. Det betyder, at patienterne ofte må overgå til en længerevarende antibiotikabehandling, typisk livslang«.

Patienten blev så indlagt igen i foråret 2023 med feber og høje infektionstal. En bloddyrkning viste, at han havde en infektion med bakterien Pseudomonas aeruginosa, og man fandt ved hjælp af skanninger frem til, at infektionen nok kom fra karprotesen igen.

Pseudomonas aeruginosa har indbygget nogle forsvars- og resistensmekanismer i sig. Det gør, at man skal bruge antibiotika i kombination i høj dosering for at bekæmpe infektion. Patienten fik høje doser af to forskellige typer antibiotika i seks uger, siger Kim Thomsen.

»Vi stoppede behandlingen for at se, om det var nok, men allerede tre dage efter den meget kraftfulde kur stoppede, fik han på ny feber og tilbagefald af blodforgiftning med Pseudomonas aeruginosa. Infektionen var på ingen måder behandlet ned. Bakteriemængden i infektionen i protesen måtte være umådelig høj, siden ikke engang seks ugers behandling kunne holde det nede«.

Den nye Pseudomonas aeruginosa var ovenikøbet blevet resistent.

»Det gjorde, at vi havde endnu færre muligheder for at holde infektionen i skak eller behandle den. Vi blev derfor nødt til at se på andre muligheder«.

Her dukkede bakteriofagterapi op.

»Infektionsmedicinerne lavede et fantastisk opsøgende forarbejde og kontaktede et hospital i Bruxelles, som dominerer den videnskabelige litteratur på området, og som har haft erfaring med bakteriofagbehandling siden 2007, både af egne patienter og af patienter andre steder i Europa«.

Belgierne har et multidisciplinært team, der vurderer forespørgsler vedrørende bakteriofagbehandling og siger god for, om de vil hjælpe med behandling, forklarer Kim Thomsen.

Infektionsmedicinerne i Roskilde skulle indsende en lang række medicinske data på patienten. Det belgiske team analyserede det hele og vurderede, at patienten var egnet til fagterapi. De afviser langt de fleste forespørgsler, og godkendelsen var ifølge Kim Thomsen tegn på, at den konkrete case absolut var relevant til afprøvning af bakteriofagterapi.

Da Belgien sagde god for behandlingen, ventede et stort arbejde med at få den godkendt hos Lægemiddelstyrelsen. Der er ikke nogen markedsføringstilladelse af bakteriofagterapi i EU. Det betyder, at der er en række dokumentationskrav til, hvordan lægemidlet er fremstillet, hvem der fremstiller det, hvordan det er kvalitetskontrolleret, dets holdbarhed, og hvor sikkert det er.

Det tog tid. Og det var kompliceret og bøvlet. Imens var patienten indlagt og fik en ny antibiotikabehandling i 12 uger for at holde infektionen i ro.

Bakteriofagbibliotek

Kim Thomsen holder en pause i sin sikre talestrøm. Han taler om den hektiske periode med rolig stemme og fortsætter sin fortælling om, hvordan han optøede bakterierne fra patienten i laboratoriet i Slagelse, dyrkede dem frem og lavede en ny resistensbestemmelse på dem.

Han sendte bakterieisolaterne til hospitalet i Bruxelles. Her har de et bakteriofagbibliotek med en lang række bakteriofager, der er aktive over for forskellige typer af bakterier.

I Belgien lavede de en test og fandt ud af, at en cocktail af bakteriofager så ud til at være effektiv til at slå de bakterier ihjel, der havde gjort patienten syg.

Så langt så godt.

Da Lægemiddelstyrelsens godkendelse kom, aftalte infektionsmedicinerne i samarbejde med belgierne en behandlingsprotokol. Belgierne sendte så bakteriofagerne til Roskilde.

Her opstod en ny udfordring, for de sendte kun den aktive ingrediens.

»Det betød, at vi skulle have sygehusapoteket til at lave et magistrelt lægemiddel«.

Det gik heldigvis hurtigt. Og så kunne de gå i gang.

De behandlede patienten i ti dage med bakteriofager. Patienten modtog det utroligt godt, som Kim Thomsen udtrykker det.

»Vi så ingen bivirkninger, hvilket også er erfaringen fra udlandet«.

Patienten fik antibiotika sideløbende. Han kunne derefter nedtrappe sin antibiotika og overgik til et peroralt antibiotikum. I følgende måneder blev patienten fulgt tæt og der fremkom ingen opblussen i pseudomonasinfektionen. Desværre døde patienten mere end seks måneder efter afsluttet bakteriofagterapi af trombotiske komplikationer uden relation til behandlingen.

»Vores tolkning er, at infektionen blev holdt i skak. Men vi ved ikke, om vi havde fjernet den«.

Bakteriofagbehandling kan ikke erstatte antibiotika, understreger Kim Thomsen.

»Antibiotika er virksomt i langt de fleste tilfælde. Men vi må også erkende, at nogle bakterieinfektioner behandles utilstrækkeligt. De kan være svære at håndtere på grund af enten resistensudvikling, eller fordi det er infektioner, som har et kronisk forløb ofte i relation til fremmedlegemer og ledsagende biofilmdannelse«.

Drømmen om et dansk center

Bakterielle biofilminfektioner vil fylde mere i fremtiden, fordi danske læger indopererer flere fremmedlegemer i patienterne, påpeger Kim Thomsen – såsom ortopædkirugiske proteser, karproteser og hjerteklapproteser. Og en del af patienterne lever længere, end man gjorde, da man før i tiden også fik indopereret den slags, derfor stiger risikoen for infektion sammen med alder.

»Hvis det inficerede fremmedlegeme ikke kan fjernes, er det er sjældent, at man kan behandle infektionen helt i bund og fjerne den med antibiotika alene«, siger Kim Thomsen.

Han ser et stort potentiale for bakteriofagterapi for patienter, hvor bakterier vokser som biofilm på fremmedlegemerne, særligt i de tilfælde hvor antibiotikaresistens forringer mulighederne for at anvende traditionelle antibiotika til at håndtere infektionen. Men processen er for bøvlet.

»Når vi tror, at patientpopulationen vil stige, er det bedrøveligt, at vi skal igennem den lange proces ved etablering af bakteriofagbehandling. Vi er afhængige af den hjælp, vi får fra udlandet. Og vi er afhængige af en smidig proces i Lægemiddelstyrelsen og på sygehusapoteket. Fra du beslutter dig for at behandle patient med bakteriofagterapi, til du har et reelt lægemiddel, går der uger«.

Et dansk bakteriofagcenter som det i Belgien ville gøre det hele mindre kompliceret, mener Kim Thomsen.

Han håber, at deres erfaringer vil bane vejen.

»Vi har vist, at behandlingen kan gennemføres. Det er faktisk muligt, endda uden særligt store omkostninger for patienten, hvilket er det allervigtigste. Det giver mening ved patienter, hvor der ikke er andre muligheder«, siger Kim Thomsen og tilføjer, at det er ikke hundredvis af patienter årligt, men nogle vil det potentielt gavne.

»Den videnskabelige dokumentation for behandlingens effektivitet er imidlertid ufuldkommen, hvilket især skyldes meget få kliniske studier med få patienter. De videnskabelige erfaringer er ofte baseret på mindre observations- og casestudier«, påpeger Kim Thomsen.

Han har en videnskabelig baggrund inden for biofilminfektioner og ved, hvor umådeligt svære de er at håndtere.

»Derfor synes jeg, at bakteriofagterapi i visse tilfælde er en oplagt mulighed. Vi skal have vores egne erfaringer i Danmark og videnskabeligt bidrage til at belyse effekten af bakteriofagterapi og endnu uafklarede omstændigheder ved behandlingen, såsom optimale administrationsform, dosering, behandlingslængde og timing i forhold til antibiotikabehandling«.

Han peger på, at der i Danmark er en stor viden om bakteriofager, og at flere universiteter udfører forskning inden for området på et meget højt niveau, såvel basalvidenskabelig forskning som forskning i forskellige anvendelsesmuligheder.

Men det er vigtigt, at de kliniske læger, der varetager behandlingen af komplicerede bakterielle infektioner, også deltager i forskningen, hvis det terapeutiske potentiale af bakteriofager skal tydeliggøres.

Professor: kan være et værktøj

En af dem, der har blikket rettet mod den kliniske behandling, er Claus Moser, overlæge på Afdeling for Klinisk Mikrobiologi på Rigshospitalet og ​professor i eksperimentelle og kliniske biofilminfektioner​ på Institut for Immunologi og Mikrobiologi på Københavns Universitet.

På afdelingen er de ved at undersøge, om forskellige behandlingstiltag kan bruges til biofilminfektioner på hjerteklapper, herunder bakteriofager.

»Bakteriofager er virkelig blevet hot igen, efter det har ligget i dvale i næsten 100 år i vores del af verden«.

Han kan godt se idéen i at oprette et dansk center, men peger også på, at det er dyrt – især at udvikle nye lægemidler.

»Det har kørt lidt håndholdt indtil videre. Hvis det får grobund, kan jeg godt se potentialerne, afhængigt af hvordan det skulle udformes. Vi har folk i Danmark, der arbejder med det på grundforskningsniveau, og vi har også erfaring med kliniske afprøvninger. Og der er brug for bedre planlagte studier med bakteriofager«.

Den største erfaring med biofilm kommer fra cystisk fibrose, hvor patienterne danner biofilm i lungerne, og der opstår antibiotikatolerance. Det betyder, at patienterne får behov for en høj dosis antibiotika og lokalbehandling (inhalation) regelmæssigt for at holde infektion nede, den såkaldte vedligeholdelsesbehandling.

Denne erfaring har man overført til andre former for biofilminfektioner, f.eks. ved proteser og implantater.

Biofilminfektioner kan lede til antibiotikaresistens især i de tidlige faser, hvor der er mange og aktive bakterier i biofilmen, som det gjorde i Roskilde. Senere i forløbet, når infektionen er reduceret betydeligt, sker det sjældent, siger Claus Moser.

»Efter en længere antibiotikabehandling er de resterende bakterier i biofilmen inaktive. Derfor er de svære at slå ihjel, men det gør også, at de ikke ligger og muterer«.

Alligevel er han bekymret for resistensudvikling, især i udlandet. I Danmark har der været en fornuftig antibiotikapolitik, og der er en høj standard af hygiejne og mikrobiologisk diagnostik.

Dog er der grupper af bakterier, man skal holde øje med, blandt andet MRSA. Og han er mest nervøs for carbapenemaseproducerende organismer (CPO) og anden multiresistens.

»Carbapenemer er vores mest dyrebare og bredspektrede antibiotika. Hvis bakterier bliver resistente over for dem, bliver de resistente over for mange typer af antibiotika, ofte endda multiresistente«.

I de situationer kan bakteriofager blive relevante i fremtiden.

»De ville være en ekstra form for ikkeantibiotisk bekæmpelse af mikroorganismer. Men der opstår også nemt resistens over for bakteriofager. Derfor skal man behandle med en cocktail af forskellige bakteriofager, så det er sværere for mikroorganismen at udvikle resistens«.

Der er også andre projekter i gang for at øge effekten af traditionelle antibiotika, både præklinisk og klinisk.

»Bakteriofager er én ud af mange muligheder, men det har fået en særstatus. Det er så svært at lave nye traditionelle antibiotika, og bakteriofagterapi kan være et antibiotikabesparende eller -potenserende tiltag«.

Skal læger interessere sig mere for det her, eller er det ganske få patienter, det vil gavne?

»Potentielt kan det være mange patienter. Det kommer an på, hvor nemt man kan styre det, og hvordan resistensudvikling foregår. Og pris og effekt. Mange studier er lavet på få patienter, og der kan også være en publikationsbias, hvor de negative erfaringer ikke bliver publiceret. Men det har stor bevågenhed, og som klinisk mikrobiolog er jeg naturligt interesseret«.