Fra vidt forskellige vinkler arbejder forskerne internationalt på at redde flere for tidligt fødte. Nogle med avancerede molekylærbiologiske eller teknologiske metoder andre med en mere håndværksmæssig tilgang.
Spørgsmålene er de samme: Hvordan beskytter man de for tidligt fødte, som burde gynge rundt i fostervæskens trygge mørke, men i stedet ligger i luft og lys i kuvøsen? Hvordan får man nedsat risikoen for svære følgevirkninger som kroniske lungelidelser, hjerneblødninger – og mistede liv?
Svarene er til gengæld vidt forskellige. Mens nogle forskere arbejder på avanceret udstyr, er andre optaget af at knække koden til stamcellebehandling, og atter andre udvikler vækstfremmende medicin. Og i afdelingen for lavpraktiske løsninger står danske forskere i spidsen for et klinisk forsøg, som de netop nu er ved at udrulle over hele kloden.
Kuvøsen er »et fjendtligt miljø«
Det tilsyneladende »vildeste« først: Kunstige livmodere. Ideen kan spores mindst et halvt hundrede år tilbage i tiden og bygger på en basal refleksion over, at vi behandler ekstremt for tidligt fødte som nyfødte og ikke som fostre. Hvorfor luft og ikke væske?
Flere forskere har i årenes løb forsøgt at genskabe det komplekse biologiske miljø, som moderens krop med livmoder og moderkage byder på. Især for at bedre chancerne for de ekstremt tidligt fødte, som har de dårligste prognoser.
For tidligt fødte i uge 22 har kun en overlevelseschance på ti procent. Men blot to uger senere er chancen steget til 60 procent. Derfor er meget vundet ved at sikre et længere ophold i et livmoderagtigt miljø, lyder teorien.
Senest har professor, gynækolog Guid Oei ved Eindhoven Universitet i Holland sidste år præsenteret sin ide om en livmoder i plast, en væskefyldt pose, som fosteret kan flytte direkte ind i, hvis det har forladt livmoderen i utide.
I livmoderen får fosteret ilt via væske, og der er en kæmpe forskel til den ilt, barnet får i kuvøsen, hvor luften kan ødelægge de sarte, ufærdige lunger.
Guid Oid kalder derfor en almindelig kuvøse for et »fjendtligt miljø« for barnet.
I hans version af den kunstige livmoder ligger barnet i mørke i en kunstig fostervæske og modtager ilt, næring og evt. medicin fra en kunstig moderkage via navlesnoren. Endog moderens hjerteslag vil professoren indarbejde i det lukkede, sterile system, og dertil en feature, som naturen ikke byder på: diverse sensorer, som kan overvåge barnets udvikling.
Det hollandske projekt, som tæller læger, ingeniører og designere har netop modtaget 2,9 mio. euro fra Horizon 2020-programmet. Planen er allerede at være klar om fem år med en prototype.
At ideen ikke er helt skudt i låget, har et hold amerikanske forskere fra Children’s Hospital i Philadelphia i USA allerede bevist for tre år siden. De testede deres prototype af en kunstig livmoder »Bio Bag« på syv lam. I op til fire uger levede og voksede lammene i poserne. Bagefter blev de aflivet og undersøgt. Forskerne fandt, at de havde udviklet sig helt normalt.
Også australske forskere er sammen med japanske kolleger i gang med deres version af den kunstige livmoder under navnet »Eve«, som også er testet på lam.
På Michigan Universitys C.S. Mott Children’s Hospital i USA arbejder forskerne på en kunstig moderkage, en slags hjerte-lunge-maskine, som barnet kan kobles til uden for livmoderen.
Men den teknologiske tilgang vækker opsigt og debat og giver anledning til en diskussion om, hvad næste skridt mon bliver: laboratorieskabte børn? Et perspektiv som skræmmer nogle – og begejstrer andre.
Stamceller er – omsider - på vej
En anden mulighed for at hjælpe de præmature børn er at sætte stamceller på reparationsarbejde i lunger og hjerne.
Også den mulighed har været undersøgt igennem en længere årrække. Ikke desto mindre tager forskningen i stamceller nu hastige skridt fremad med de første kliniske fase I-forsøg ifølge et Review i Nature i 2019.
»Stamcelleterapi til flere forskellige neonatale lidelser er under hastig udvikling«, skriver forfatterne.
Det sker i øvrigt parallelt med, at stamcelleforskningen også rykker i den anden ende af livet, nemlig som behandling af svækkede, gamle mennesker. Og det er samme slags stamceller, som er i spil, nemlig de mesenkymale stamceller (MSC), som kan isoleres fra knoglemarven, men også kan høstes andre steder i kroppen: i fedtvæv, muskler, organer – og fra navlestrengsblod.
Cellerne har antiinflammatorisk effekt og har vist sig at hjælpe med at hele væv og sår samt danne nye blodkar. Og de er blandt de stamceller, som er længst i udvikling til behandling af nogle former for kræft og hjertelidelser.
I forhold til de for tidligt fødte er potentialet en behandling af lungelidelsen biparietaldiameter (BPD), som udvikler sig efter for højt ilttryk over lang tid, når barnet får hjælp til at trække vejret. Desuden kan de bruges til behandling af hjerneblødning og hjerneskader.
I dyremodeller med gnavere har MSC-stamceller vist sig at forbedre dannelsen af alveoler, de mindste luftrum i lungerne, og har haft effekt på for højt blodtryk i lungernes arterier, ardannelse og lungebetændelse. Og selv om der ikke er gjort forsøg med større dyremodeller, er forsøg med mennesker indledt, fremgår det af reviewet.
Sydkoreanske forskere har testet stamceller på ni for tidligt fødte i et fase I-forsøg, hvor sikkerhed og gennemførlighed af test med dosering blev undersøgt.
De ni var i gennemsnit født i uge 25 og var ti dage gamle, da de fik tilført MSC fra navlestrengsblod til lungerne. Og de kunne tåle behandlingen. Om behandlingen også har effekt, skal et fase II-forsøg nu afklare.
Australske forskere har siden i et forsøg givet for tidligt fødte med BDP stamcellebehandling. De har udvalgt en særlig stamcelle, en fostervandsepitelcelle, som de høstede i den indre membran i moderkagen.
Den type celler er kendt for at have nogle af de samme kendetegn som embryonale stamceller. De bliver ikke selv angrebet af immunsystemet, men kan stimulere immunforsvaret. Derfor er risikoen for, at de udstødes efter transplantation lille, og chancen for, at de bevarer deres immunstimulerende egenskaber, er stor.
I dyreforsøg har de vist sig at forebygge udviklingsforstyrrelser af alveoler, lungeinflammation og forhøjet blodtryk i lungerne, som forbindes med BPD.
Seks babyer med konstateret BPD var med i et indledende forsøg med lav dosis af stamceller. Målet var at undersøge behandlingens sikkerhed. Et af børnene døde af årsager, som ikke havde noget med forsøget at gøre. De fem overlevende har forskerne nu fulgt igennem to år, og børnene tålte behandlingen uden alvorlige bivirkninger.
Næste step er forsøg med dosering, så forskerne kan finde den rette dosis. Først derefter stiller de skarpt på, hvordan stoffet virker.
Også behandling med stamceller af hjerneblødning og hjerneskade har vist sig lovende, og 9 mio. euro fra EU's Horizon 2000-program skal nu bane vejen for stamcellebehandling af for tidligt fødte med hjerneskade i det internationale forskningssamarbejde PREMSTEM.
Forfatterne bag artiklen i Nature understreger dog også, at der stadig er en del udfordringer. Bl.a. med at identificere de rigtige celler til den konkrete patient og få dem dirigeret det rigtige sted hen i kroppen på rette tidspunkt og i en virksom og sikker dosis. Ligesom også produktionen af stamcellerne er en udfordring. Konklusionen er, at stamcelleforskerne må tage sig tid til at udvikle behandlingerne, og ikke forcere udviklingen.
Vækstfaktor skal forbygge svære skader
Medicin med vækstfaktorer har også været længe undervejs, og også her sker der fremskridt.
Man kunne tro, at ekstremt for tidligt fødte bare skulle have et skud væksthormon, så snart de forlod livmoderen. Men nej. Væksthormonet GH, som virker på større børn og voksne, duer ikke til de for tidligt fødte. De små er skruet helt anderledes sammen – eller rettere: de er slet ikke skruet sammen endnu.
Hos større børn og voksne fungerer GH ved at stimulere dannelsen af den insulinlignende vækstfaktor IGF-1, mens fosteret derimod ikke behøver GH for at vokse.
IGF-I dannes nemlig i moderkagen, og det ufødte barn får det primært ved at sluge fostervand, indtil barnets lever omkring uge 30 begynder at danne vækstfaktoren.
Når et barn bliver født ekstremt for tidligt, er det altså ikke GH, men IGF-1 – og moderkagen, det mangler.
Det forklarer David Ley, læge og professor i neonatalogi ved Lunds universitet. Når han ikke er i klinikken, forsker han i vækstfaktorernes mekanismer hos fostre og for tidligt fødte.
»Hos børn født til tiden med en gendefekt, der gør, at de ikke kan danne IGF-1, ser vi svære problemer med vækst, underudvikling af hjernen og centralnervesystemet, så vi ved, at IGF-1 har en helt central rolle for fosterudviklingen«, forklarer han.
Fra studier af ekstremt tidligt fødte ved forskerne også, at niveauet af IGF-1 kan være meget lavt sammenlignet med hos fostre i livmoderen, og at de laveste niveauer er forbundet med størst risiko for alvorlige følgevirkninger.
Løsningen er imidlertid ikke blot at give barnet ekstra IGF-1. For et andet proteinstof er lige så vigtigt. Og nu bliver det en smule nørdet: Et bindingsprotein, som hedder IGFBP-3, indgår i et kompleks med IGF-1 i blodet hos det for tidligt fødte barn. Og det makkerskab er vigtigt. For uden bindingsproteinet nedbryder enzymer i blodet IGF-1 lynhurtigt. Men når de to proteiner agerer sammen, forlænges halveringstiden af IGF-1, så det virker længere. Og med længere tid taler vi her om timer.
Derfor arbejder David Ley i et forskningsprojekt på at udvikle medicin med en kombination af IGF-1 og IGFBP-3, som kan opretholde en stabil koncentration af IGF-1 i blodet, svarende til den, der er målt hos fostre i livmoderen.
Netop nu er David Ley involveret i et globalt, randomiseret fase II-forsøg med 600 ekstremt tidligt fødte i bl.a. USA, Europa og Japan. To forskellige doser testes intravenøst, og børnene får medicinen fra fødslen og frem til, de når uge 30.
Målet er at finde ud af, om medicinen kan begrænse antallet af tilfælde med BPD, kronisk lungesygdom, som forekommer hos 60-70 procent af de ekstremt for tidligt fødte, og desuden forebygge hjerneblødninger. Hypotesen er, at behandlingen kan nedsætte risikoen med 30 procent.
En stor udfordring, står forskerne dog over for.
»Intravenøs behandling indebærer altid en infektionsrisiko. Og med for tidligt fødte, som skal i langvarig behandling, er risikoen særlig stor. Derfor er det afgørende med en stram og sikker administration af medicinen«, siger David Ley. Forsøget varer tre år. Om og hvornår en medicinsk behandling bliver tilgængelig er endnu uvist.
Lavpraktisk overvågning kan også redde liv
Den sårbare, ufærdige hjerne hos for tidligt fødte er også i fokus i et andet, globalt, randomiseret studie. Her undersøger forskerne om måling af iltmætningen i hjernen i de første tre døgn efter fødslen med systematisk opfølgning kan øge sandsynligheden for, at ekstremt for tidligt fødte overlever uden svær hjerneskade.
Bag projektet står professor Gorm Greisen, og MD, ph.d.-studerende Mathias Lühr Hansen fra Neonatalklinikken, Juliane Marie Centret på Rigshospitalet.
Mathias Lühr Hansen er forskningsleder og holder styr på de mange samarbejdspartnere. I alt 1.600 ekstremt for tidligt fødte skal rekrutteres globalt. Indtil videre er 30 sygehusafdelinger og klinikker bl.a. i Tyrkiet, Schweiz, Spanien, Polen, Grækenland, Kina og Tjekkiet gået i gang. Andre 33 steder har fået etiske godkendelser. Indtil nu er 160 babyer rekrutteret, heraf 35 danske.
Om baggrunden for forsøget fortæller Mathias Lühr Hansen:
»En voksen hjerne kan bedre justere sin blodtilførsel, hvis kredsløbet svigter, men det har den umodne hjerne hos ekstremt for tidligt fødte børn svært ved. Derfor har vi brug for at overvåge hjernen, så vi kan gribe hurtigt ind«.
I forsøget vil forskerne teste, om et oximeter, som måler iltmætningen i hjernen, sammen med en behandlingsvejledning kan forhindre svær hjerneskade og øge overlevelsen, sådan som et fase II-forsøg allerede har vist. Her enten døde eller overlevede 26 procent med svær hjerneskade, men procentandelen var 34 i kontrolgruppen.
»Vi tror, at oximeterets måling er en god målestok for, hvordan hjernen har det, men vi ved det ikke. Det skal vi undersøge«, siger Mathias Lühr Hansen.
I forsøget rekrutteres ekstremt for tidligt fødte babyer inden for seks timer efter fødslen. Siger en af forældrene ja, får de børn, som er i forsøgsgruppen, en sensor tapet på panden, og lægerne kan nu følge iltmætningen på en monitor.
Hele forsøget er med lægernes egne ord lavpraktisk og billigt.
»Vi tester, om det her kan fungere for en almindelig læge på et gennemsnitligt hospital og med en meget enkel instruktion, for hvis det lykkes, kan vi gøre en forskel for rigtig mange mennesker«, siger Mathias Lühr Hansen. Hvert reddet liv vil kun koste en investering på 15.000 kr., har forskerne regnet ud.
Læs også:
Professor i neonatalogi Tine Brink Henriksen: Vi skal væk fra at forske i et organ ad gangen
Resten af temaet om neonatalogi her.
