Jeg har aldrig kendt min ældste kusine.
For mig var Trille, som hun blev kaldt, en baby på et sort-hvidt fotografi på chatollet i min moster og onkels stue. En baby med store runde, lidt spørgende øjne – stablet op med puder i ryggen, så hun ikke væltede.
Trille døde, da hun var bare et år.
Min kusine var et af de børn, som blev født tilsyneladende raske, men som tidligt udviklede tegn på alvorlig mistrivsel og dårlig ernæringstilstand.
Børn om hvem man sagde, at de smagte salt. Mange år før cystisk fibrose (CF) første gang blev beskrevet i den medicinske litteratur, har den salte barnesved således været kendt som et ildevarslende tegn på ulykke og tidlig død.
»Ve barnet med det salte kys, for han skal snart dø«, lød en talemåde helt tilbage fra 1700-tallet.
Siden cystisk fibrose i 1938 blev beskrevet medicinsk og fik sit navn efter den karakteristiske cystiske og fibrotiske pancreas, har læger verden over kæmpet for at forbedre og forlænge livet for patienterne. Bedre behandlinger og mere effektiv forebyggelse har først og fremmest haft effekt på symptomer og på behandling af den dårlige fordøjelse og især de tilbagevendende lungeinfektioner.
Den gennemsnitlige levealder er steget støt gennem årene, men den grundlæggende mekanisme bag cystisk fibrose – en defekt kloridkanal i kroppens celler – har behandlingsfremskridtene dog ikke kunnet ændre.
I vinteren 2020/2021 skete der imidlertid noget banebrydende. Efter flere års tilløb med forsøgsbehandling af få udvalgte danske patienter blev det nu muligt at rulle en helt ny modulatorbehandling ud til størstedelen af den danske CF-kohorte. Den ny medicin, en kombinationsbehandling af stofferne elexacaftor, tezacaftor og ivacaftor, består af proteinregulerende molekyler, der kan opregulere den defekte kloridkanal.
Resultaterne er opsigtsvækkende. Cystisk fibrose er blevet en ny sygdom.
Overlæge Marianne Skov fra Afdeling for Børn og Unge på Rigshospitalet fortæller:
»Tidligere lå antallet af lungetransplantationer af CF-patienter på cirka seks årligt. De senere år har der ikke været nogen. Der har været enkelte retransplantationer, men ikke nogen nye. Patienterne har fået det bedre og er ikke længere kandidater til at blive transplanteret«.
Den seneste lungetransplantation af en CF-patient på Rigshospitalet blev gennemført i 2019. Før den gradvise introduktion af den ny medicin udgjorde CF-patienter godt en femtedel af Rigshospitalets samlede lungetransplantationer i løbet af et år. Så det kan bestemt mærkes, at der ikke længere er samme behov for nye lunger til patienter fra CF Center Rigshospitalet.
Ud over børneafdelingen udgøres CF-centeret af Afdeling for Infektionssygdomme for de voksne patienter. Siden 1991 har der også været et CF-center på Aarhus Universitetshospital (AUH).
Jeg sidder på Marianne Skovs kontor i Børneafdelingens lungeafsnit i stueetagen på Rigshospitalet. På den anden side af mødebordet sidder Marianne Skov og afdelingslæge Tavs Qvist fra Afdeling for Infektionssygdomme.
Jeg har sat de to læger stævne for at høre, hvordan den ny medicinske behandling af CF-patienter har ændret patienternes liv og prognose. Og for at høre, hvordan det er som læge at stå midt i det, de selv kalder »et medicinsk paradigmeskifte« og »en behandlingsrevolution«.
Cystisk fibrose er en multiorgansygdom, da den defekte kloridkanal påvirker alle kroppens epitelceller. Manglende frigørelse af fordøjelsesenzymer fra bugspytkirtlen medfører bl.a., at patienterne har svært ved at optage fedt og protein fra kosten.
Sygdommen kommer dog primært til udtryk i lungerne; patienterne kæmper med sejt slim, hoste og ødelagt lungevæv. Når kloridkanalen, der transporterer vand og salt mellem cellens indre og ydre, ikke virker, som den skal, bliver sekretet i lungerne sejt. Det giver perfekt grobund for bakterier, og en ond cirkel med sekretstagnation, inflammation og infektioner er skabt.
Den ny modulatorbehandling retter op på funktionen af kloridkanalen og normaliserer vand- og salttransporten hen over cellemembranen.
Effekten er markant, fortæller Tavs Qvist:
»Vores patienter har i gennemsnit forbedret deres lungefunktion med 13 procentpoint. Nogle mere end andre, men næsten alle – uanset udgangspunkt for lungefunktionen – har oplevet fremgang«.
Patienterne mærker effekten allerede få timer efter, at de har taget medicinen første gang. Deres slim i lungerne er pludselig ikke længere sejt, det bliver flydende, og i et par dage skal de hoste virkelig meget løst slim op. Derefter, fortæller mange, at de for første gang i deres liv ikke oplever hostetrang.
Tavs Qvist forklarer:
»Når patienterne kommer til kontroller, har CF-læger altid set status quo som en sejr i sig selv. Alt andet end fald i lungefunktion var godt. Men nu ser vi ligefrem en forbedring, og en fremgang på 13 procentpoint har gjort en kæmpeforskel – selvfølgelig især for dem, der tidligere lå nede omkring transplantationsgrænsen«.
I tiden op til den nye behandling blev rullet ud i vinteren 2020/2021, satte de danske CF-læger baselineprøver op for at kunne monitorere behandlingens effekt. Derfor har de i dag bl.a. præcise mål for den forbedrede lungefunktion – 18 måneder før behandlingsstart og 18 måneder efter.
Men også på andre parametre kan der måles fremgang. Patienter med cystisk fibrose har en høj koncentration af salt i deres sved; den ligger på cirka 100 millimol pr. liter. Saltkoncentrationen er efter den ny behandling faldet markant. Nogle er kommet ned under 30 millimol pr. liter, hvilket anses for normalt. Andre ligger i en gråzone.
Patienternes blodprøver viser kraftigt faldende leukocyttal, og halvt så mange patienter har i dag brug for i.v.-antibiotikakure. Antallet af i.v.-kure er faldet til en tredjedel af niveauet før den ny medicin – fra 618 kure i de 18 måneder op til behandlingsstart til 210 kure i de 18 måneder efter.
Patienterne tager på, nogle op til ti kilo på et år, enkelte er endda blevet let overvægtige. De opnår fuld højde, går i pubertet til normal tid, flere bliver gravide på naturlig vis – før var der sjældent brug for p-piller – og forventningen er, at det snart vil vise sig, at færre får diabetes.
40% af de danske CF-patienter har diabetes. Debutalderen varierer, men tidligere forskning fra CF Center Rigshospitalet har vist, at mange får diabetes omkring tiårsalderen, fortæller Marianne Skov:
»Men lige nu har vi slet ikke nogen i gruppen under 18 år med diabetes«, siger hun.
Selvom den ny modulatorbehandling kan rette op på mange af de tidligere kendte tilstande og komorbiditeter hos CF-patienter, kan den ikke ændre på de skader i kroppen, der allerede er sket. Det, der er tabt, er tabt. Som udgangspunkt altså …
For også på dette punkt er lægerne blevet positivt overraskede.
»På CT kan vi se, at nogle af de skader, som cystisk fibrose typisk forårsager i lungerne, er blevet mindre udtalte«, siger Marianne Skov:
»Det er en del af sygdommen, at der dannes bronkiektasier og bronkievægsfortykkelse som følge af de mange og kroniske infektioner. Det har vi altid opfattet som varige skader, og vi havde bestemt ikke forestillet os, at den ny medicin kunne ændre på det. Men nu kan vi på skanningsbilleder af patienternes lunger se, at såvel bronkievægsfortykkelse som bronkiektasier aftager«.
For patienter med cystisk fibrose har det især været vigtigt at udskyde det tidspunkt, hvor de bliver inficeret med en række bakterier, som kan medføre kroniske lungeinfektioner; mest frygtet er Pseudomonas aeruginosa. Bakterien kan ubehandlet medføre en kronisk infektion, som fører til et accelereret tab af lungefunktion og permanent arvæv i lungerne. 40% af de voksne er inficeret med bakterien, mens det kun gælder tre af de 100 patienter i Børneafdelingen på Rigshospitalet.
Hos nogle af patienterne ser det imidlertid ud til, at den frygtede bakterie er blevet undertrykt af den nye behandling, i hvert fald dukker den ikke længere op i luftvejsprøver hos en stor andel af de kroniske patienter.
»Patienterne har fået det bedre og er ikke længere kandidater til at blive transplanteret« Marianne Skov, overlæge
Hvad er det, der sker?
»Hvis man kan slippe af med en kronisk infektion, strider det mod alt, vi har lært«, siger Tavs Qvist.
»Men vi står nu med en gruppe patienter, hvor vi ikke har kunnet se bakterien i 1-2 år. Vi tror, at Pseudomonas gemmer sig et sted i lungerne, og derfor kører vi nu nogle forsøg, hvor vi forsøger at påvise den hos de patienter, hvor den tilsyneladende er forsvundet. Vi forsøger med antibiotikapauser og udfører bronkoskopi for at lede efter bakterierne. Samtidig har vi overvejet, om det er nu, man kan give de tilbageværende bakterier dødsstødet, og derfor har vi udviklet et randomiseret forsøg, hvor vi vil bruge adjuverende iltbehandling sammen med i.v.-antibiotika, rettet mod Pseudomonas. Det gør vi for at få gang i bakteriernes metabolisme, så vi kan ramme de bakterier, som vi tror gemmer sig et sted derinde«.
Tavs Qvist læner sig frem over mødebordet og siger:
»Tænk, hvis det kan lykkes at eradikere en kronisk Pseudomonas helt. Det ville være, the holy grail’, hvis det kunne lade sig gøre«.
Han tilføjer:
»Det er bare ét eksempel på, at den ny behandling har sat gang i tiltag, hvor vi er blevet nødt til at tænke på en helt ny måde – om bakterier, infektioner og vores patienter. Det er utroligt spændende lægearbejde at få lov til at være med til«.
I 1989 fandt den canadiske genetiker Lap-Chee Tsui og hans team af forskere det gen, der er defekt hos CF-patienter. I dag kender man mere end 2.000 forskellige mutationer. Den hyppigste på verdensplan – og en af dem, der giver de alvorligste sygdomsforløb – er mutationen med betegnelsen F508del.
På verdensplan har cirka 85% af CF-patienterne F508del-mutationen på mindst ét gen fra forældrene, og i Danmark har vi en af de allerhøjeste forekomster i verden med hele 96%.
På trods af det udgangspunkt ligger den danske CF-behandling i den absolutte europæiske top, når man måler på en række parametre som lungefunktion og andel levende voksne patienter.
Det viser et nyligt offentliggjort review, som Tavs Qvist, Marianne Skov og kolleger på de to danske CF-centre på Rigshospitalet og AUH har gennemført. Studiet er offentliggjort i det medicinske tidsskrift APMIS – Journal of Pathology, Microbiology and Immunology.
»Vi ligger som nogle af de bedste i klassen – hvis ikke helt i den absolutte top. Vi har flere europæiske rekorder på trods af en usædvanlig stor forekomst af den alvorlige CF-variant, og derfor burde vi egentlig ikke ligge så godt, som vi gør«, siger Tavs Qvist.
Marianne Skov uddyber:
»Behandlingssuccesen i Danmark skyldes bl.a., at vi står på skuldrene af mange års arbejde af de CF-læger, der kom før os. De har opbygget en fantastisk stærk behandlingstradition på et meget højt internationalt niveau«.
Det begyndte i 1944, da den første danske CF-patient blev diagnosticeret af børnelæge Erhard Flensborg på Rigshospitalet. I 1968 etablerede han det første danske CF-center på hospitalet, siden videreførte og udviklede Christian Koch og Tania Pressler de stærke traditioner, mens Niels Høiby fra Klinisk Mikrobiologisk Afdeling især ydede en stor indsats i behandlingen af Pseudomonas.
En rød tråd i den danske tilgang har gennem årene været hyppige kontroller, tæt monitorering og indsamling af data. Den behandlingstilgang er i det store hele blevet international standard, og de gode resultater har bl.a. medført, at de danske centre gennem årene er blevet prioriteret højt i international forskning.
»Vi oplever international opmærksomhed og henvendelser fra firmaer om at deltage i store studier, fordi de ved, at vi har den nødvendige kapacitet til at gennemføre studierne«, siger Marianne Skov.
Derfor har de to danske CF-centre da også været med helt fremme, når nye lægemidler skal testes. De var fra 2012 med til at teste de allerførste ivacaftor-lægemidler til få udvalgte patienter, ligesom Danmark har været blandt de første lande til at tilbyde den ny modulatorbehandling til den store, brede patientgruppe.
Internationalt har der været store forskelle i behandlingsmuligheder inden for relativt begrænsede geografiske områder. Det har bl.a. fået som konsekvens, at familier med CF-patienter fra andre nordiske lande i en periode måtte flytte til Danmark for at kunne få den ny behandling.
Netop det med at være en del af en rivende medicinsk udvikling var noget af det, der i sin tid tiltalte Tavs Qvist ved arbejdet med cystisk fibrose.
»Det var denne her følelse af at stå på tærsklen til en behandlingsrevolution. Jeg ville enormt gerne være en del af den udvikling og bidrage med mine lægefaglige kompetencer«, fortæller han.
Og så er der patienterne. Marianne Skov og Tavs Qvist udveksler indforståede blikke. CF-patienter er tydeligvis helt særlige.
Tavs Qvist siger:
»Det er nogle fantastiske patienter. De ved utroligt meget om deres sygdom, og de tager ikke til takke med en overfladisk behandling, hvis man har en dårlig dag. De kan fornemme en uerfaren reservelæge på en kilometers afstand. Så det kræver, at man som læge opper sig og holder en høj standard – hele tiden. Det er ikke alle læger, der kan lide det, men det har jeg altid godt kunnet«.
Marianne Skov griner af beskrivelsen, som hun tydeligvis genkender. Hun siger:
»Når vores patienter nogle gange bliver behandlet i andre afdelinger, hører vi ofte fra vores kolleger, at CF-patienter godt nok spørger meget og stiller krav til lægerne. Så må jeg fortælle dem, at vi har vænnet dem til meget information og selvbestemmelse. Allerede når patienterne er 12 år, begynder vi at inddrage dem som medansvarlige for behandlingen«.
Det har altid været fast arbejde at være patient med cystisk fibrose. Patienterne har været vant til at bruge timevis, nogle 2-3 timer dagligt, på inhalationer, behandling, hostetræning og fysisk træning. Dertil kommer kontroller på enten Rigshospitalet eller AUH i Skejby hver fjerde uge og jævnlige i.v.-antibiotikakure, der kræver indlæggelse.
Men også på dette punkt har den ny modulatorbehandling lettet på byrden.
Patienterne kommer nu til kontrol hver 4.-8. uge, og forbruget af deres sædvanlige medicin og enzymtilskud er faldet. Den ny medicin har ført til færre indlæggelser og mere ambulant aktivitet, eftersom færre patienter har behov for at blive indlagt til i.v.-antibiotikakure.
Lægerne har stadig god og tæt kontakt til deres patienter, men de fysiske besøg er blevet færre og kortere, og den succesrige danske behandlingstilgang med meget tæt monitorering og kontrol er derfor lidt under forandring.
»Tænk, hvis det kan lykkes at eradikere en kronisk Pseudomonas helt. Det ville være, the holy grail’, hvis det kunne lade sig gøre«Tavs Qvist, afdelingslæge
Som Tavs Qvist siger:
»Vi skal tænke på en ny måde, og vi er nødt til at revurdere nogle af de ting, der hidtil har virket, og som har været grundsten i vores behandling«.
Behandlingen bliver mere individualiseret fremover, tilføjer Marianne Skov:
»Tidligere var det mere one size fits all. Men nogle patienter har rigtig god effekt af den ny behandling, andre har mindre effekt. Derfor er der stor forskel på, hvor stort behov de har for den basisbehandling, vi hidtil har givet. Behandlingen bliver mere og mere skræddersyet den enkeltes behov«, siger hun.
De bedre behandlingsmuligheder har også resulteret i helt konkrete ændringer af lægernes arbejde og dagligdag. I dag er det normen, at lægerne skal tilrettelægge alle de prøver, undersøgelser og samtaler på én ambulatoriedag, som tidligere kunne strækkes over en indlæggelse på 1-2 uger.
»Det er en lettelse for patienterne, men bestemt ikke en arbejdsreduktion for os«, siger Marianne Skov.
Men praktiske problemer kan løses. Og patienternes forbedrede livskvalitet og fremtidsudsigter er bestemt noget, der fylder i et lægeliv.
»Det er helt fantastisk at være en del af et nybrud i behandlingen. Et medicinsk paradigmeskifte, hvor vi er gået fra at behandle symptomer til at behandle den grundlæggende sygdomsmekanisme. Det har kolossal betydning for vores patienter, og for os følger der en masse opmærksomhed, videnskab og ny forskning med«, fortæller Tavs Qvist.
Cystisk fibrose er blevet en anden sygdom, og for en meget stor patientgruppe er livet og fremtidsudsigterne blevet markant ændret. Den amerikanske nonprofitorganisation Cystic Fibrosis Foundation estimerede i 2022 den gennemsnitlige levealder til 53 år for en person med cystisk fibrose, født mellem 2017 og 2021. Bare ti år før lå den forventede levealder på blot 38 år.
I Danmark er patientgruppen for lille til at udregne gennemsnitslevealder, men status i dag er, at 80% af patientgruppen forventes at blive over 50 år. Grænserne rykker sig eksplosivt i disse år, og pensionsopsparinger er f.eks. blevet en ting, patienterne skal overveje.
Forventer I, at de nye behandlinger vil medføre, at patienter med cystisk fibrose vil kunne leve lige så længe og på samme måde som andre?
Tavs Qvist trækker lidt på skulderen:
»Det vil jeg ikke lægge hovedet på blokken og sige. Hvad er et normalt liv? Jeg synes stadig, at der er lang vej til et normalt liv, hvor man ikke er syg og går til læge hele tiden. Det ser jeg ikke helt for mig, og der vil også stadig være masser af komorbiditeter. Men det er klart, at der er stor forskel på patienter på 50 år med varige skader og på de børn, der i dag fødes med cystisk fibrose«.
Endelig er der også den lille gruppe af danske patienter – cirka 5% – der har mutationer, som den ny modulatorbehandling ikke har virkning på. For dem vil genterapi være en mulig løsning, siger Tavs Qvist:
»Der kommer til at gå nogle år, og det bliver formentlig meget mutationsspecifikt i begyndelsen. Vi stiler efter at være med i de forsøg og igen blive blandt de første til at afprøve de nye behandlinger«.
Mod slutningen af interviewet fortæller jeg om min egen families historie med cystisk fibrose. Efter Trilles død fik min moster og onkel fem børn. Den ene, Solveig, havde også cystisk fibrose.
Trille døde som etårig, Solveig døde som 31-årig. Der var 11 år mellem de to søstre – og 30 års forskel i levealder. Mine to kusiners vidt forskellige livsforløb er håndgribelige beviser på tidligere tiders medicinske fremskridt.
I familien er vi mange kusiner og fætre, der er raske bærere af cystisk fibrose, og som har givet mutationen videre til vores egne børn. Genetisk udredning og rådgivning er blevet en del af livet.
Jeg kan huske, at Solveig sagde til os, at hvis vi ventede et barn med cystisk fibrose, så skulle vi få en abort. Et liv med cystisk fibrose var hårdt.
»Det er helt fantastisk at være en del af et nybrud i behandlingen. Et medicinsk paradigmeskifte, hvor vi er gået fra at behandle symptomer til at behandle den grundlæggende sygdomsmekanisme«Tavs Qvist, afdelingslæge
Jeg spørger lægerne, om den ny behandling og de bedre fremtidsudsigter har ændret indstillingen til at abortere et foster med cystisk fibrose.
Marianne Skov siger:
»Inden den nye modulatorbehandling blev tilgængelig, valgte forældre, der vidste, at de ventede et barn med cystisk fibrose, ofte en abort. Der er flere faktorer, der kan spille ind på forældrenes valg, men vi ved endnu ikke, om den ny medicin ændrer det«.
Men noget er forandret. Siden 2016 er danske nyfødte ved en hælprøve blevet screenet for cystisk fibrose, og på Rigshospitalet er det Marianne Skov, der ringer til de nybagte forældre og fortæller dem, at screeningen viser, at deres nyfødte sandsynligvis har cystisk fibrose.
»Jeg kan huske, da jeg skulle ringe til de første i 2016. Det var ikke rart. Der sidder en lille familie med deres nyfødte, og alt er tilsyneladende godt. Så ringer en læge fra Rigshospitalet og siger, at deres barn måske har en alvorlig sygdom. Det var en meget tung besked at levere, før vi fik den ny medicin«, fortæller hun.
»Vi har altid forsøgt at være så optimistiske som muligt, men jeg kan bestemt godt mærke, at det nu er blevet lettere at være optimistisk på børnenes vegne. Nu kan vi sige til forældrene, at vi forhåbentlig har en rigtig god behandling til deres barn«.
Hun tilføjer:
»Og det stopper ikke her. Der er mere på vej«.
Fakta
