I bedste fald er det spild af penge. I værste fald kan det skade behandlingen af patienter med COVID-19 at give dem et lægemiddel med dårligere virkning end de lægemidler, vi allerede bruger i dag.
Det frygter flere læger, efter Sundhedsstyrelsen er gået ud med en anbefaling af en ny tabletbehandling til coronasmittede personer i øget risiko.
Både Dansk Selskab for Infektionsmedicin og den ekspertgruppe under Danske Regioner, som rådgiver myndighederne om køb af lægemidler mod COVID-19, retter en skarp kritik mod Sundhedsstyrelsens beslutning om at anvende det antivirale lægemiddel molnupiravir til en stor gruppe coronasmittede patienter i Danmark.
Folketingets finansudvalg godkendte den 18. november en bevilling til køb af 50.000 behandlinger med molnupiravir, der sælges under produktnavnet Lagevrio. Samme mængde er bestilt af Pfizers coronapille Paxlovid, der har vist meget lovende resultater, men først kommer til landet i 2022. Det samlede beløb til indkøb af de to lægemidler er 450 millioner kroner over to år.
Ifølge Sundhedsstyrelsen er det de praktiserende læger, der skal udskrive molnupiravir til en bred gruppe af coronasmittede patienter, som er i øget risiko for at få et alvorligt forløb af COVID-19. Det kan være for eksempel ældre over 80 år, uvaccinerede personer i øget risiko samt yngre vaccinerede med flere alvorligere sygdomme, som samlet øger risikoen for et alvorligt forløb. Behandlingen skal igangsættes senest fem dage efter symptomdebut.
Men problemet er, at nyligt offentliggjorte studier har vist, at lægemidlet har en meget begrænset effekt – om nogen overhovedet. Det har fået lægerne i Dansk Selskab for Infektionsmedicin og i ekspertgruppen under Danske Regioner til at opfordre Sundhedsstyrelsen til at genoverveje situationen og bremse introduktionen af molnupiravir som behandling mod COVID-19. Det har hidtil været forgæves.
Nye data overraskede
Molnupiravir, der er i tabletform, har ellers været ventet med spænding, siden en interimsanalyse med data fra lidt over 750 coronasmittede testpersoner i oktober viste yderst lovende resultater. Blandt de 377 testpersoner, der fik molnupiravir, blev 7 procent indlagt og/eller døde i løbet af 29 dage, mens 15 procent af de 385 testpersoner, der fik placebo, blev indlagt og/eller døde. Det gav en relativ risikoreduktion på 48 procent.
Men da data fra hele studiet med 1.433 testpersoner blev offentliggjort for godt en uge siden, blegnede resultaterne, og det var vanskeligere at få øje på en mærkbar effekt. Nu var risikoen for indlæggelse og/eller død 6,8 procent i gruppen, der fik molnupiravir og 9,7 procent i gruppen, der fik placebo. Dette gav en relativ risikoreduktion på 30 procent. Der sås et dødsfald i gruppen med molnupiravir og ni dødsfald i placebogruppen.
Og da infektionsmedicinere og kliniske farmakologer dykkede ned i tallene for at finde årsagen til den markante ændring fra den første testgruppe til den næste, fik data dem til at spærre øjnene op.
Professor i infektionsmedicin Jan Gerstoft fra Rigshospitalet forklarer:
»Studiet rekrutterede testpersoner globalt, og det kan give besynderlige udsving, når man står i en pandemi med forskellige varianter og med meget store forskelle på befolkningsgrupper. I den første delgruppe, som viste meget positive resultater, var der rigtig mange testpersoner fra Sydamerika. En meget stor del af dem var smittet med gammavarianten, gennemsnitsalderen var 44 år og de var moderat overvægtige med bmi over 30. De var med andre ord meget forskellige fra den danske befolkning. Vi kunne så se, at den sidste delgruppe af testpersoner, der primært var europæere smittet af deltavarianten, ikke havde nogen effekt af molnupiravir overhovedet«.
Faktisk var der en numerisk negativ effekt af molnupiravir i den sidste gruppe af testpersoner, der var domineret af deltavarianten, men forskellen er så lille, at den ikke er statistisk signifikant.
Ved I, hvorfor molnupiravir tilsyneladende virker fint på gammavarianten, men ikke på deltavarianten?
»Nej, det ved vi ikke. Vi kan heller ikke sige 100 procent sikkert, at det er varianten, der gør forskellen. Umiddelbart er virkningsmekanismen i molnupiravir ikke sådan, at det skulle gøre en forskel, hvilken variant der er tale om. Det kan lige så godt være de store forskelle i testpopulationerne i øvrigt«, siger Jan Gerstoft, der tilføjer, at testpersonerne ikke var vaccinerede, hvilket ydermere kan gøre det svært at oversætte resultaterne til Danmark, hvor en stor del af befolkningen er vaccineret.
Hvilken forskel gør vaccination i forhold til virkningen af molnupiravir?
»Risikoen for at blive alvorligt syg, hvis man er vaccineret, er meget lille, så man skal behandle mange flere vaccinerede personer for at redde en person«.
Så det har noget at gøre med, om det kan betale sig?
»Ja, vi kan komme til at behandle en meget stor gruppe mennesker med et lægemiddel med tvivlsom effekt – og for en sygdom, som de færreste bliver alvorligt syge af«.
Bekymring
Dansk Selskab for Infektionsmedicin har opfordret Sundhedsstyrelsen til at genoverveje både købet og anvendelsen af molnupiravir. Det har man gjort i Frankrig, hvor den franske sundhedsstyrelse HAS (Haute Autorité de Santé) den 10. december har reageret på de nye skuffende data om monulpiravir og har besluttet at undlade udrulning af lægemidlet.
EMA har ikke godkendt molnupiravir, som er under rolling review, og en godkendelse forventes i slutningen af 2021 eller begyndelsen af 2022. EMA har udstedt guidelines som støtte for nationale myndigheder, som ønsker at anvende molnopiravir i nødstilfælde med stigende smittetal og dødsfald. 14. december skriver EMA, at de vil vurdere de nye data i undersøgelsen af molnupiravir i forbindelse med den igangværende godkendelsesproces af lægemidlet i EU. Storbritannien har godkendt molnupiravir i begyndelsen af november 2021.
Et er, at molnupiravir måske er spild af penge, men skader det patienterne at få det?
»Det er der nogle, der tror. Der er en del bekymring, fordi molnupiravir virker ved at generere mutationer, og det er der en vis bekymring for. Dels fordi nogle forudser, at virus kan udvikle sig uheldigt, dels fordi de behandlede kan risikere at udvikle mutationer. Personligt tror jeg dog ikke, at det skader«, siger Jan Gerstoft.
Hvorfor er du ikke bekymret over det?
»Fordi jeg ikke tror, at det betyder så meget. Vi har en anden medicin, ribarivin, der virker på samme måde, og som gives i flere måneder, uden der er observeret blivende bivirkninger, og molnupiravir gives kun i fem dage. Men det er jo en skønssag. Min kritik bunder i, at vi ikke har brug for en behandling, som ikke virker. For i dag har vi jo behandlinger mod COVID-19, som vi ser en god effekt af. Det er også årsagen til, at franskmændene nu har besluttet sig for ikke at bruge molnupiravir: De vil ikke risikere, at folk får molnupiravir i stedet for den behandling, vi har i dag, og som vi ved virker. På den måde tror jeg, at det kan risikere at skade patienterne, hvis vi bruger molnupiravir«.
Følger ikke ekspertgruppes råd
Hanne Rolighed Christensen er ledende overlæge ved Klinisk Farmakologisk Afdeling ved Bispebjerg Hospital, og hun er også formand for den rådgivende gruppe i Danske Regioner, som kommer med anbefalinger om indkøb af behandlinger mod COVID-19. Den tværregionale ekspertgruppe, som blev nedsat i begyndelsen af coronaepidemien, er bredt sammensat med blandt andet infektionsmedicinere fra hele landet, kliniske farmakologer, farmaceuter og Amgros.
Ekspertgruppen har studeret og vurderet de data, som ligger til grund for Sundhedsstyrelsens anbefaling af molnupiravir, og gruppen har i flere omgange rådgivet Sundhedsstyrelsen.
Hanne Rolighed Christensen forklarer:
»Det er en meget besynderlig situation at stå i, når resultater svinger så meget i et studie, som det vi har set i studiet om molnupiravir. På baggrund af de nye data har vi skrevet til Sundhedsstyrelsen, at vi ikke tror, at molnupiravir vil virke særlig godt i Danmark. Vi ser en meget begrænset effekt – om nogen effekt overhovedet, og vi er meget i tvivl om, det vil virke på danske patienter«.
Hanne Rolighed Christensen siger, at ekspertgruppen i hele forløbet har været mere restriktive i deres bedømmelse af, hvilke patientgrupper der kan have gavn af molnupiravir, end Sundhedsstyrelsen.
Hidtil har Sundhedsstyrelsen dog ikke valgt at følge ekspertgruppens anbefalinger vedrørende molnupiravir.
Men pandemien har også forandret meget i den måde, vi godkender nye behandlinger, erkender Hanne Rolighed Christensen. Det er ikke vanlige forhold, hvor vi kan støtte os op ad indarbejdede rutiner og procedurer og »vi plejer«.
»Jeg har arbejdet i lægemiddelområdet i 30-40 år, og jeg har aldrig før oplevet en så mærkelig tid som den, vi er i nu. Når vi skal godkende nye behandlinger, plejer vi jo at handle på baggrund af gode solide studier med ordentlig evidens, der er publiceret i peer review-artikler. Men det er en helt, helt anden situation i dag. Vi har slet ikke den viden om lægemidler, som vi plejer at have, før vi tager dem i brug, og alle agerer på baggrund af yderst beskeden viden. Vi handler nu ofte på baggrund af pressemeddelelser og upublicerede data, og vi hopper fra tue til tue«, siger hun.
Midt i den store usikkerhed skal lægemidler indkøbes på et globalt medicinmarked »på coronaspeed«. Hvis man ikke køber de nye lægemidler, når lejligheden byder sig, kan det være for sent to uger senere, når der er kommet bedre evidens. For så er lageret opkøbt af andre.
Men nogle gange kan det gå for hurtigt. Og det mener Hanne Rolighed Christensen, at det har gjort i sagen om molnupiravir.
»Jeg har fuld forståelse for den svære situation, Sundhedsstyrelsen står i. Men i dette tilfælde må vi stå fast på fagligheden og ikke give patienter lægemidler, som vi ikke tror virker. Selv om det skal gå stærkt, er man nogle gange nødt til at stoppe op og vente på et bedre datagrundlag, så vi undgår zigzagkurs. Og vi synes, at det er mærkeligt, at de i denne sag fuldstændig har valgt at overhøre den rådgivning, som vi har givet«, siger Hanne Rolighed Christensen.
Hun oplyser, at den samlede ekspertgruppe bakker op om de udtalelser, som hun og Jan Gerstoft har givet til Ugeskrift for Læger om Sundhedsstyrelsens anbefaling af molupiravir.
Ordination og behandling i almen praksis
Det er praktiserende læger, der skal stå for behandlingen med molnupiravir, mens apotekerne skal udlevere medicinen. Derved undgås »yderligere belastning af hospitalssektoren«, som Sundhedsstyrelsen skriver.
Coronasmittede patienter med symptomer skal henvende sig til egen læge, hvis de mener, at de kan være omfattet af behandlingen, og det er så de praktiserende læger, der skal vurdere, om patienter er i øget risiko og dermed egnet til behandling med molnupiravir. Behandlingsindikationen baseres på en konkret lægefaglig vurdering med inddragelse af bl.a. vaccinationsstatus, alder og komorbiditet.
Sundhedsstyrelsen skriver, at det vil være hensigtsmæssigt, at praktiserende læger aktivt opsøger patienter, der vurderes at være i målgruppen for behandling, når lægen får besked om positiv PCR-test – især hvis lægen vurderer, at det er mindre sandsynligt, at patienten selv søger læge med henblik på behandling.
Da molnupiravir endnu ikke er godkendt, ordineres det på udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen med tilhørende skærpet informations- og journalføringspligt samt skærpet indberetningspligt for bivirkninger.
Dyrestudier har vist risiko for fosteret, og derfor må molnupiravir ikke anvendes under graviditet, ligesom kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv svangerskabsforebyggelse. Det er uvist, om stoffet udskilles i modermælken, hvorfor amning skal afbrydes under behandlingen og først må genoptages fire dage efter sidste dosis.
I forbindelse med præsentationen af den ny tabletbehandling siger sektionsleder Kirstine Moll Harboe i Sundhedsstyrelsen i en skriftlig kommentar på Sundhedsstyrelsens hjemmeside:
»Vi anbefaler tabletbehandlingen, fordi vi vurderer, at fordelene ved at blive behandlet overstiger ulemperne for de patienter, som har den største risiko for at blive alvorligt syge med covid-19. Vi forventer, at behandlingen medvirker til, at færre af de patienter, som har en stor risiko for at blive alvorligt syge, bliver indlagt. Samtidig er vi fuldt opmærksomme på, at det er en ny og ikke godkendt behandling, som vi endnu ikke har så meget viden om. Derfor følger vi behandlingen tæt, til vi får mere viden«.
Sundhedsstyrelsen har tilsendt Ugeskrift for Læger yderligere en skriftlig kommentar fra Kirstine Moll Harboe:
»Med den stigende smitte og den hastige vækst i tilfælde af omikron er behandlingen endnu et værktøj fra kassen, som vi kan bruge til at reducere antallet af indlagte med COVID på hospitalerne. På grund af den måde medicinen hæmmer virus på, har Lægemiddelstyrelsen vurderet, at behandlingen har effekt over for Omikron«.
Ugeskrift for Læger arbejder på at få Sundhedsstyrelsen til at kommentere den konkrete lægefaglige kritik af anbefalingen af molnupiravir.
Sundhedsstyrelsen anbefaler, at molnupiravir tilbydes til følgende patienter:
- Personer der er 80 år eller ældre, uanset vaccinationsstatus.
- Personer der er uvaccinerede og er 65-79 år.
- Personer der er uvaccinerede og er 18-64 år og i øget risiko for alvorligt forløb med covid-19 på grund af alvorlig sygdom. Følgende kroniske sygdomme og tilstande bør især udløse overvejelse af behandling*.
- I særlige tilfælde gælder det også personer, der er vaccineret og under 80 år, men fx har flere forskellige alvorlige sygdomme, som samlet øger risikoen for et alvorligt forløb. Følgende kroniske sygdomme og tilstande bør især udløse overvejelse af behandling*.
*) Kronisk nyresvigt, dårligt reguleret diabetes, alvorlig hjertesygdom, svær lungesygdom, alvorlig kronisk leversygdom eller korttarmssygdom, neurologisk sygdom med betydende funktionsnedsættelse, svær psykisk sygdom, særligt svær skizofreni, udbredt metastatisk kræft eller nylig eller aktuel behandling/eller aktiv cancer, Downs syndrom, BMI over 35, BMI over 30 og samtidig kronisk sygdom, socialt udsatte, inklusive personer med et misbrug, hjemløse og psykisk syge med multisygdom.
LÆS OGSÅ: Svar på kritik af ny COVID-19-medicin: Ville gerne have mere evidens, men der er en effekt
LÆS OGSÅ: Data om molnupiravir med bilag fra FDA-møde (bemærk s 88 og 91)
