Ny sygdom kræver mere opmærksomhed

Det er ikke altid nemt at være den, der foreslår noget nyt. Det erfarede professor, dr.med. Christian von Buchwald og andre øre-næse-hals-læger for år tilbage, da de foreslog, at patienter med kræft i mundsvælget skulle testes for HPV-virus.

»Vi blev mødt med ligegyldighed – og nogle grinte af os. De mente, at en test var unødvendig, for det var samme sygdom, altså kræft i svælget, som vi kendte i forvejen«, fortæller Christian von Buchwald, som har fulgt udviklingen på tætteste hold som overlæge på Afdeling for Øre-næse-Halskirurgi og Audiologi på Rigshospitalet.

Men det var ikke samme sygdom. Heller ikke samme patienter forresten.

»Mundsvælgskræft, som skyldes HPV-virus, var en ny sygdom, som ramte en anden patientgruppe, end vi var vant til«.

»Vores patienter med mundsvælgskræft dengang fik cancer, overvejende fordi de havde drukket og røget mere end de fleste. De havde ofte andre helbredsproblemer, og deres prognose var ikke god: 50% overlevelse efter fem år. Og så begyndte vi altså at få nogle helt andre patienter. Det var ellers raske og erhvervsaktive mennesker – flest mænd. Og deres prognose var langt bedre med 80% overlevelse efter fem år«, forklarer Christian von Buchwald.

Patienterne var altså forskellige, og det var sygdommen også. Alkohol skader slimhinden, så den bliver mere modtagelig for tobaksrøgens kræftfremkaldende stoffer. Med HPV opstår sygdommen, fordi virus overtager cellerne, indbygger sit eget DNA i cellens genom og påvirker celledeling og DNA-reparation.

Angrebspunkterne er også forskellige. Alkohol og tobak kan medføre kræft i mundhule, nederste del af svælget og struben, mens HPV langt overvejende er årsag til kræft i mandler og tungerod.

Endelig er symptomerne heller ikke helt de samme. I begge tilfælde kan der være buler på halsen og synkebesvær, men HPV-forårsaget cancer kan til forskel fra den alkohol- og tobaksforårsagede sygdom være helt uden smerter og uden sår. Den er dermed nemmere at overse.

Fra 2000 til 2017 oplevede Danmark en tredobling i antal af HPV-relateret mundsvælgskræft. Og stigningen er fortsat siden.

Årsagen menes at være en mere løssluppen seksuel adfærd i kølvandet på 1968’erne, for HPV-virus spredes primært gennem sex – og mundsvælgskræft især gennem oralsex.

På Rigshospitalet har lægerne siden 2000 samlet alle østdanske tilfælde af mundsvælgskræft i en database, som nu tæller 3.000 patienter – verdens største af sin slags. I starten udgjorde HPV-tilfældene 30-40%. Nu udgør de 70%.

»Mundsvælgskræft er i dag den hyppigste hoved-hals-cancer, vi har, med omkring 500 nye tilfælde om året. Og den overgår livsmoderhalskræft i antal«, siger Christian von Buchwald. Ud af de 500 er ca. 400 HPV-relaterede.

I Danmark blev der i 2023 diagnosticeret 335 nye tilfælde af livmoderhalskræft. 248 af dem var relateret til HPV.

Ugeskrift for Læger har mødt professor Christian von Buchwald på Rigshospitalet for at høre om »den nye sygdom«, om baggrunden og forskningen, bl.a. et forsøg, der involverer selvlysende cancerceller og en enarmet operationsrobot med supersyn og om den teknologiske udvikling, som gør det muligt at tage udfordringen med HPV og andre sygdomme i hoved og hals op.

Nye skånsomme teknologier

Der er altid et før og efter. Fra en guldramme på Christian von Buchwalds kontor kigger fortiden med i form af et dunkelt oliemaleri fra 1907, som stikker ud fra kontorets hvide vægge og glaspartier. Maleriet forestiller læge og professor Ernst Schmiegelow, leder af den første danske universitetsklinik for patienter med øre-næse-hals-lidelser og en pioner i udviklingen af ørekirurgien i Danmark.

Set med nutidens øjne var kirurgens arbejde på Ernst Schmiegelows tid lidt mere brutalt. Næsepolypper blev fjernet med en polypkrog, flået fri af vævet i næsesvælget – uden bedøvelse. Og operationer af indre øre gennem tindingebenet krævede hammer og mejsel.

Professor Christian von Buchwald er den femte professor i rækken efter Ernst Schmiegelow og har taget arven op med udvikling af kirurgi inden for sine specialer: hoved-hals-cancer og sygdomme i næse og bihuler. Men med vægt på skånsom og præcis kirurgi.

Inden for de seneste 25 år har han været med til at føre øre-næse-hals-specialet ind i en ny teknologisk tidsalder med blandt meget andet nye teknologier til minimal invasiv kirurgi i næse og bihuler og robotassisteret kirurgi til operationer i mundsvælget.

Inspiration fra USA

Christian von Buchwalds eget »før« i forhold til den teknologiske udvikling ligger 25 år tilbage, hvor han i USA lærte navigationskirurgi og introducerede det i Danmark til behandling af kirurgiske sygdomme i næse og bihuler. CT- og MR-billeder blev koblet til operationsinstrumenterne, så kirurgen kunne orientere sig i realtid. Siden kom computerassisteret kirurgi til med bl.a. virtuel planlægning af operationen, simuleringer og 3D-modeller.

»Mange af de ondartede tilstande i næsebihuler og kraniekassens bund kunne vi nu flytte over til kikkertkirurgi. Vi slap for at krænge næsen til side, skubbe øjet ud til siden eller kløve under- og overkæber for at komme til. Tidligere lavede vi jo store snit, og patienten måtte blive på hospitalet i flere dage. Nu kunne de tage hjem dagen efter. Det var et kæmpe fremskridt«, husker han.

I 2007 blev Christian von Buchwald professor, og et par år senere blev han igen inspireret af amerikanerne. Nu gjaldt det robotassisteret kirurgi, transoral robotkirurgi, som blev godkendt af de amerikanske myndigheder til øre-næse-hals-kirurgi i 2009.

Da var man begyndt at se en stigning i tilfælde af HPV-relateret mundsvælgskræft i hele den vestlige verden. Standardbehandlingen var strålebehandling, ofte i kombination med kemoterapi.

»Bestråling medførte forbrænding af hud og slimhinder med smerter og synkeproblemer. Og vi så langtidsvirkninger som mundtørhed og manglende smagssans. Så vi tænkte, at patienterne skulle have chancen for robotkirurgi, som vi havde set det i USA«.

I 2013 lykkedes det for professoren at skaffe private fondsmidler til en kirurgisk robot, og han tog med sit team igen til USA, denne gang for at lære at styre robotten.

Siden har flere og flere patienter fået tilbud om kirurgi, og universitetshospitalerne i Odense og Aarhus har også anskaffet kirurgiske robotter.

Kirurger og robotter har dog ikke overtaget alle patienterne fra onkologerne. Strålebehandling er også blevet mere målrettet, giver færre stråleskader end tidligere og er i nogle tilfælde det bedste valg for patienten.

»Vi har et godt og tæt samarbejde – også videnskabeligt – med onkologerne, og det er vigtigt, for ikke alle patienter er egnede til robotkirurgi – eller ønsker det. I dag får omkring halvdelen af patienterne med mundsvælgskræft robotassisteret kirurgi. De sværeste tilfælde får fortsat bestråling og kemoterapi«, forklarer Christian von Buchwald.

Men går det, som han håber, skal endnu flere i fremtiden have tilbud om kirurgi, for behandlingen bliver stadig mere præcis og skånsom.

»Effekten af de to behandlingsformer er den samme. Men med robotkirurgi er behandlingen hurtigere overstået, og patienterne kan komme tilbage til deres hverdag og på arbejde. Og livskvaliteten efter behandlingen er alt andet lige bedre, når man kommer sig hurtigt og har færre skader af selve indgrebet«, siger Christian von Buchwald.

Seneste store fremskridt er en ny robot, som – igen med private fondsmidler – ankom til Rigshospitalet i 2024. Bevillingen er givet til forskning og udvikling.

Men hvorfor ikke aflægge robotten et besøg i operationsstuen nedenunder, hvor den nye robot er på arbejde?

En enarmet operationsrobot med supersyn

Lokalet er rummeligt – to konsoller står i det ene hjørne langt fra operationslejet. Ved den ene sidder operatøren i gang med at fjerne en lungetumor. Den anden plads er tom.

»Her kan du have en co-pilot med. Det er fantastisk til oplæring. Helt vildt«, siger Christian von Buchwald.

Man behøver ikke spørge, om han er fascineret af teknologien – det afslører stemmen og øjnene, når han fortæller om den nye robot, som i stedet for tre arme har én med instrumenter og kameraer i hvert sit »håndled« for enden af armen. »Single port« hedder den. Til operationer i svælget føres den nederste del af »armen« ind gennem mundhulen.

Via store 3D-skærme rundtom i lokalet følger teamet kirurgens arbejde på helt tæt hold og ser, hvordan han klipper og brænder vævet fri. Det skyldes kameraet, robottens »supersyn«, der som noget nyt i forhold til den »gamle robot« kan drejes i alle tænkelige vinkler. For en øre-næse-hals-kirurg, som opererer i nogle af de mest snævre og snørklede krinkelkroge af menneskekroppe, er det et næsten uvurderligt redskab.

Siden den første robot ankom, er repertoiret udvidet. Operationer i nedre luftveje, som lungeoperationen i dag, er kommet til i et samarbejde mellem thoraxkirurgerne og øre-næse-halskirurgerne. Og inden for øvre luftveje udføres nu flere typer af operationer, bl.a. opererer man kræft i nedre svælg og øvre del af strube og tilfælde af obstruktiv søvnapnø i øvre luftveje.

Christian von Buchwald fortæller videre om robotten, at den også spiller en rolle for rekruttering: »Robotten tiltrækker de yngre kirurger, der er vokset op med joystick i hånden. De er meget fascineret af det her«.
Ikke uvæsentligt i forhold til afdelingens og professorens opgave med at oplære nye generationer af læger. Han har 400 medicinstuderende igennem afdelingen om året.

Selv har Christian von Buchwald trukket sig som robotoperatør, men er ofte med på sidelinjen og står for den relaterede forskning.

Forsøg med selvlysende cancerceller

I et af forskningsprojekterne har patienter, som er egnede til kirurgisk behandling, trukket lod mellem strålebehandling og kirurgi.

»Patienterne bliver i reglen raske både med stråling og med kirurgi, men senfølgerne er forskellige, og muligvis mere alvorlige ved stråling – det er, hvad vi regner med at vise«, siger han.

Studiet er færdigt, og forskerne i gang med at bearbejde data.

I et andet stort forskningsprojekt spiller et fluorescenskamera, som er indbygget i den nye robot, en vigtig rolle.

»Vi arbejder med et sporstof, som binder til overfladen af cancercellerne, og når vi lyser på dem, fluorescerer de. Det betyder, at kirurgen kan se, præcis hvor meget væv der skal fjernes«.

Projektet Guided Cancer Surgery (CAG-IGCS) med de selvlysende cancerceller foregår i et forskningssamarbejde, en såkaldt CAG, altså en clinic academic group, med cluster of molecular imaging og Kemisk Institut på Københavns Universitet og DTU som deltagere.

Forskerne har tidligere lavet forsøg med mus og den »gamle« robot.

»Vi har fået cellerne til at lyse i mus, men nu vil vi undersøge, om det overhovedet er muligt med den her nye robot at få nogle flotte visuelle signaler fra cancercellerne hos patienterne. Lyser de op i gulgrønt, som de gerne skulle? Planen er, at vi starter her i efteråret med at inkludere patienter, omkring 20 i første omgang. Det er vi meget spændte på«.

Blodprøve i stedet for kontrol

Ud over mere præcision under operationen arbejder forskerne også med nye metoder til at kontrollere effekten af behandlingen.

En af dem går ud på at teste for spor af HPV-DNA i blodet efter behandling enten med stråling eller kirurgi.

»Vi håber, at patienterne på sigt kan undgå at møde op til vanlige kontroller på hospitalet. De går bare til egen læge og får en blodprøve. Det er helt i tråd med sundhedsreformen, at de ikke behøver komme så meget på hospitalet«, siger professoren.

Test af HPV-DNA i blodet indgår i flere ph.d.-projekter for de åbner for flere muligheder, bl.a. at det måske bliver muligt at skræddersy behandling ud fra HPV-DNA-status. Blodprøverne samles ind fra hele landet og testes i samarbejde med Afdeling for Genomisk Medicin på Rigshospitalet. Og på sigt skal det gerne bredes ud på nordisk plan.

Christian von Buchwald håber, at det bliver muligt at hale flere informationer ud af blodprøverne.

»Vi vil gerne kunne se patienternes prognose, inden vi sætter dem i behandling. Hvis vi tager en HPV-test, og den er positiv, vil vi gerne kunne se, om det er en patient, som med stor sandsynlighed bliver rask efter sin kirurgi eller stråleterapi, eller om patienten tilhører de 20%, hvor vi skal tænke anderledes«.

»Jeg kunne forestille mig, at vi kunne lave en kortlægning af HPV-cancercellernes potentiale sammenholdt med potentialet for immunapparatet i kombination med vores behandling. Det ville være et stort fremskridt, hvis vi kunne forudse, at en patient skal i hurtig behandling og også kan have gavn af immunterapi, mens en anden bare bliver opereret med en robot og kan slappe af, for der sker ikke mere«.

Længere ude i horisonten vil Christian von Buchwald også gerne finde biomarkører i blodprøver hos hoved-hals-cancer-patienter uden HPV, selv om han erkender, at det nok er et større bjerg at bestige.

En gådefuld virus

Tilbage på kontoret under professor Ernst Schmiegelows skarpe blik svarer Christian von Buchwald på, hvad han mener, er det mest gådefulde ved HPV-virus.

»Virus i sig selv. Vi mangler stadig en større forståelse af, hvordan den går ind og overtager kommandoen over cellerne. Vi ville gerne kunne læse den bedre«, svarer han.

I det hele taget udestår mange spørgsmål om den nye sygdom, som skal løses i krydsfeltet mellem immunologi, epidemiologi og klinisk praksis.

Christian von Buchwald vil f.eks. gerne vide, hvor virus gemmer sig, når den er i hviletilstand.

»Man kunne tro, at virus gemmer sig i mandlerne, siden den ofte opstår her. Men det har en gruppe skotske forskere undersøgt i 5.000 fjernede mandler. Og de fandt ikke en eneste mandel med spor af HPV. Det forstår vi ikke helt. Måske ligger den i en enkelt celle, og får man ikke den med i en prøve, så ligger den bare der og sover«.

Han vil også gerne vide mere om, hvordan HPV-infektionen opstår og forløber, hvorfor den bliver hængende hos nogle, men ikke hos andre, hvilke risikofaktorer og beskyttende faktorer der findes, hvordan immunitet og køn spiller ind, og hvor effektivt vaccinen egentlig er.

Gåder er der også – i en anden forstand – i sundhedsmyndighedernes håndtering af HPV-relateret hoved-hals-cancer, mener professoren.

Mens kvinders risiko for livmoderhalskræft som bekendt har resulteret i et vaccinationsprogram med booster og ny vaccination op til 29 år, kan mænd kun få vaccination, til de fylder 18 år. Det undrer Christian von Buchwald.

»Normalt er der jo lighed for alle vacciner i Danmark. Hvorfor ikke her? Har vi noget belæg for, at der ikke skal være lighed?«, spørger han.

Han undrer sig også over, at der ikke findes mere opdateret offentlig information om HPV-virus og risikoen for cancer i mundsvælget.

»Når myndighederne oplyser om, at HPV kan forårsage cancer hos mænd, nævner man cancer i penis og anus og ,i visse tilfælde i svælget’, men det er altså HPV-forårsaget cancer i mundsvælget, der fylder. Og der er omtrent lige så mange mænd, der får HPV-cancer nu som kvinder, på grund af den gode effekt af vaccinationen af piger«.

Han peger på, at opmærksomhed er vigtig for forebyggelse og tidlig diagnostik. Hvis folk ikke ved, at følelsen af en klump i halsen kan være et symptom, kommer de måske ikke tids nok til lægen.

Ud over de forskningsprojekter, som allerede kører, har Christian von Buchwald flere projekter på tegnebrættet. Bl.a. udvikling af en terapeutisk vaccine og en skrumpebehandling af tumorer, som ellers er for store til kirurgi.

»6-8% af de her cancere i mundsvælget vender aggressivt tilbage og har pludselig spredt sig. Derfor vil vi gerne udvikle en terapeutisk vaccine, hvor man bruger et særligt stof til at få patientens egne hvide blodlegemer til at angribe cancerceller«, fortæller han.

»I et andet projekt vil vi sammen med onkologerne undersøge, om vi kan give det, der hedder induktionskemoterapi eller immunterapi. Det går ud på at skrumpe store tumorer, så vi kan operere dem. Det er man begyndt på i udlandet«.

Skulle professoren mod forventning løbe tør for idéer til forskning, så stiller HPV-virus sig sandsynligvis til rådighed med nye overraskelser, som kræver opmærksomhed. P.t. har virus f.eks. overrasket med at skifte lokalisation.

»I starten så vi HPV mest i mandlerne, men nu kommer der en stigning i tungeroden, og vi ser den pludselig i struben også – hvorfor aner vi ikke«, siger Christian von Buchwald.

Mens forskerne tager kampen op med den nye sygdom, må de og vi andre vente på at få svar på, om vaccinationerne knækker kurven som forventet. Beregninger viser, at vaccinationerne først vil slå igennem i 2045. 20 års tålmodighed må professoren altså mønstre, før han – måske – kan sige: »Efter HPV«.