På sporet af den næste pandemi

For kort tid siden klukkede og pludrede kalkunerne i hallen. Nu ligger de som hvide puder spredt ud over hallens gulv. Gasset ihjel. For kalkunerne er smittet med fugleinfluenza. En dyrlæge fra Fødevarestyrelsen er rykket ud til besætningen i Slagelse sammen med mandskab fra Beredskabsstyrelsen for at gennemføre det hårde arbejde at slå 28.000 dyr ihjel så hurtigt som muligt.

Det er højsæson for fugleinfluenza, en af de zoonoser, som vi kender fra talrige udbrud i fuglenes træksæsoner. Det seneste i 2020-2021 var det historisk største med over 150.000 aflivede fugle fra 16 besætninger. Udbruddet i Slagelse er det første i denne sæson, men langt fra det sidste.

Fugleinfluenza, også kaldet aviær influenza, skyldes Influenza A-virus, og den kan udrydde kyllinger, høns og kalkuner på ganske kort tid og udgør dermed en alvorlig trussel for et helt erhverv.

I sjældne tilfælde kan fugleinfluenza også smitte mennesker, grise og andre pattedyr. Den spanske syge fra 1918 til 1919 menes at stamme fra en muteret fugleinfluenza.

Derfor vækker et udbrud som det i Slagelse bekymring, men ikke overraskelse blandt eksperter.

Men hvad udgør den største trussel – og hvordan kan vi forberede os? Det har Ugeskrift for Læger spurgt tre eksperter om: virolog og dyrlæge Ramona Trebbien, leder af det nationale influenzacenter for WHO på Statens Serum Institut (SSI), Thea Kølsen Fischer, professor i folkesundhed, virusinfektioner og epidemier ved Københavns Universitet (KU) og forskningschef ved Nordsjællands Hospital, og Hans Jørn Kolmos, professor i klinisk mikrobiolog ved Syddansk Universitet.

Et større og mere mudret trusselsbillede

Ramona Trebbien forsker i influenza, og hendes laboratorium indgår 24/7 i vagtberedskabet ved nye virusudbrud som det i Slagelse. Her analyserer, identificerer og sekventerer hun og de andre medarbejdere virus fra fugle, svin, sæler, mennesker – og tidligere også mink. Og hun har iagttaget en udvikling igennem de seneste år, som gør overvågningen vigtigere end nogensinde.

»Trusselsbilledet er et andet i dag på grund af klimaforandringer. Det er mere mudret, uforudsigeligt – og det er større«.

Som influenzaekspert er hun især bekymret for de vektorbårne virus, som lader sig transportere med en flåt, en myg eller en trækfugl for eksempel. De kan nå langt omkring, lande i en mellemvært og mutere, inden de breder sig til mennesker. Ligesom mange mistænker var tilfældet med coronavirus.

»Når klimaet bliver varmere og mere vådt, flytter vektorerne, og sygdomme følger med. Her i Norden ser vi andre insekter end de velkendte, og fugle ændrer deres trækruter. Og det må vi tage højde for fremadrettet«, siger hun.

Influenzapandemier bryder ud ca. hvert 40. år med forskellig styrke fra den alvorlige, dødbringende spanske syge til den forholdsvis milde pandemi i 2009.

Og indimellem bryder epidemier ud lokalt blandt dyr og mennesker. Derfor overvåger SSI influenza i mennesker, husdyr og vildtlevende dyr. Og derfor ligger de 28.000 aflivede kalkuners data nu på Ramona Trebbiens bord.

Smittevejene er ikke detaljeret kortlagt, men vilde vandfugle menes at være direkte eller indirekte smittekilder til fugleinfluenza. Ved det store udbrud sidste vinter fandt man døde svømmeænder, gæs og rovfugle med netop det højtpatogene fugleinfluenzavirus, som besætningerne var smittet med.

Og aktuelt anses et fugletræk fra Rusland for at være det sandsynlige ophav til den smitte, som kostede Slagelse-kalkunerne livet, oplyser Ramona Trebbien. Danmark ligger geografisk som en attraktiv rasteplads på vandfuglenes trækruter.

Men hvad betyder fugleinfluenza for mennesker?

»Fugleinfluenza springer sjældent til mennesker, men når det sker, er det alvorligt. Nogle vira giver en meget alvorlig infektion med en dødelighed på næsten 50 procent hos mennesker. Det har vi set i Asien«.

Ud over den risiko er der en anden, som viruseksperterne særligt holder øje med.

»Vi er bange for, at fugleinfluenza tilpasser sig mennesker, smitter og bibeholder den høje dødelighed«, siger Ramona Trebbien.

Svin bliver syge af mennesker

Fugleinfluenza er dog ret specifik og har ikke så nemt ved at springe til mennesker som svineinfluenza. Og det har en god forklaring.

»Mange af de vira, som svin har, kommer fra mennesker og tilpasser sig svin, så svineinfluenza ligger tættere på menneskeinfluenza«, forklarer Ramona Trebbien.

Alligevel sker det ikke tit, at svinevirus smitter mennesker. Det er kun set en enkelt gang i Danmark i nyere tid. Det var hos en ældre patient i januar 2021. Da ingen andre blev smittet, regnes det for et enkeltstående tilfælde.

Men smitte fra svin til mennesker er set bl.a. i Asien, og i USA giver kælegrise hvert år anledning til flere tilfælde af smitte, som udløser almindelige influenzasymptomer.

I de seneste ti år har danske dyrlæger indberettet tegn på svineinfluenza, og flere end 20 forskellige svineinfluenzavarianter fra danske svinestalde er registreret, uden at der er rapporteret om smitte fra svin til mennesker.

»Vi er gode til at give svin virus, men den anden vej er sværere. Der er altså en artsbarriere«, siger Ramona Trebbien.

Hvorfor nogle virus ikke breder sig så hyppigt fra svin til mennesker, og navnlig hvordan andre har held til at tage springet over artsbarrieren, er vigtigt at finde ud af. For kun ved at kende de molekylærbiologiske mekanismer og finde markører for det pandemiske potentiale i virus er det muligt at forebygge et udbrud og udvikle vacciner. Og det er Ramona Trebbien ved at undersøge sammen med andre eksperter i influenza i et forskningsprojekt: The FluZooMark-projekt. KU, DTU og SSI deltager sammen med et amerikansk hospital i projektet, som blev sat i værk i 2020 og skal løbe over seks år.

Nye virus med gener fra både svin og mennesker

Ud over mutationer, som kan gøre et virus i stand til at inficere mennesker og kan medføre mere alvorlig sygdom, peger alle tre eksperter på en anden alvorlig risiko.

Nemlig at forskellige typer af influenzavirus kan finde sammen i svin – eller i en anden mellemvært – og fostre et nyt, ukendt virus, som det menneskelige immunsystem er totalt uforberedt på. Influenza er et RNA-virus og har et genom med otte separate segmenter. Hvis to eller tre forskellige virus inficerer den samme celle, kan segmenterne kombineres på kryds og tværs til et helt nyt virus. Reassortering hedder det.

Det var netop, hvad der skete i 2009, hvor et nyopstået H1N1-virus, dannet af segmenter fra tre forskellige svineinfluenzavirus, spredte sig til mennesker.

Der er også eksempler på, at et nyt virus er opstået ud fra et mix af menneskeinfluenza og svineinfluenza, og desuden et mix af menneske-svine-fugle-influenza.

Men hvor tit sker det, at et nyt virus opstår ved reassortering? Det har Ramona Trebbien været med til at undersøge sammen med andre forskere fra Dansk Veterinær Konsortium, som tager sig af overvågningen af zoonoser for Miljø- og Fødevareministeriet og Fødevarestyrelsen. Konsortiet består af et samarbejde mellem SSI og KU.

I en artikel i det videnskabelige tidsskrift eLIFE i 2021 beskriver forskerne resultaterne af overvågningen af swIAV (svineinfluenza) i danske svin fra 2001 til 2018, hvor de sekventerede genomerne for omkring halvdelen af de positive prøver.

De identificerede 17 forskellige genotyper. Af dem var seks nye reassorterede – dvs. blandinger mellem dyre- og menneskevirus – med gensekvenser fra menneskelig sæsonvirus: influenza A-virus. Så svaret er: det sker – ikke sjældent.

»Vi er ret overraskede over, hvor meget reassortment, der foregår. Og især efter, at den pandemiske virus H1N1 fra 2009 er kommet til – den er virkelig glad for at udveksle gener. Siden den kom til, er der sket en markant stigning i antallet af nye virusvarianter. Så der er nogle ting i de her virus i svin, som vi helt sikkert skal holde øje med«, siger Ramona Trebbien.

De nye virusvarianter med gener fra 2009-influenzaen har et ukendt zoonotisk potentiale, men eftersom det oprindelige virus netop smittede fra svin til mennesker og mellem mennesker, er de nye virus under stærk mistanke for at kunne udløse et udbrud blandt mennesker.

I artiklen skriver forskerne:

»Resultaterne understreger vigtigheden af moderne overvågning for at opdage nye swIAV-stammer, der udgør en potentiel trussel mod den menneskelige befolkning«.

»Moderne overvågning« betyder ifølge Ramona Trebbien blandt andet at skrue op for antal af stikprøver og for genomsekventeringen.

»Der er tanker om at udvide med mere real-time overvågning, hvor man kigger på de her virusgenomer. Og vi regner med, at vi i fremtiden skal sekventere alle. I dag kører vi ikke så mange sekventeringer, og vi samler op på dem over tid. I stedet skal vi arbejde mere nu og her og måske også med større stikprøvestørrelser«.

SSI’s influenzaovervågning modtager i dag årligt prøver fra 15-30 procent af de danske svinebesætninger og sekventerer ca. halvdelen af de positive prøver.

Danmark kan blive epicenter for den næste pandemi

Hans Jørn Kolmos, professor i klinisk mikrobiologi ved Syddansk Universitet, mener også, at risikoen for reassortering hos svin er stor.

»Med fugle er vi så heldige, at de bliver så tilpas syge, at de falder om og dør, og sådan opdager vi det. Men svin hænger måske bare med trynen. Men de dør ikke. Vi kan roligt rette spotlyset mod svinebesætningerne – der er masser af influenzavirus med pandemipotentiale i omløb«.

Influenza har siden årtusindeskiftet spredt sig til de fleste danske svinebesætninger, så influenza findes året rundt i mange stalde. Svin kan ganske vist vaccineres, men vaccinerne halter bag efter mutationerne. Og vacciner forhindrer ikke virus i at sprede sig.

Hans Jørn Kolmos ser en ekstra risiko i, at der i Danmark findes så mange svin.

»Med de store svinebesætninger vi har, kunne vi meget vel blive epicenter for det næste problem. Vi har en fuldstændig monstrøs dyremængde i forhold til befolkning«, siger han og tilføjer:

»Det er der ikke nødvendigvis noget ondt i – men man skal bare gøre sig klart, at det rummer nogle udfordringer, og derfor har man en forpligtelse til, at alt er belyst, så vi er på forkant og ikke bliver taget med bukserne nede endnu en gang«.

At kun én patient i Danmark indtil nu har været smittet med influenza fra svin beroliger ham ikke – tværtimod.

»Ja, det var et enkeltstående tilfælde, men det var proof of concept – det kan altså ske. Og det er alvorligt. Vi må ikke glemme, at 2009-pandemien opstod i svin og på verdensplan gav anledning til mange tusinde dødsfald især blandt yngre og midaldrende«, siger han.

»Vi skal ikke vente på, at den næste katastrofe kommer. Vi skal tage den i opløbet«.

For at sikre skærpet fokus og få mere plads til sundhedssynspunkter i håndteringen af zoonoser har Hans Jørn Kolmos slået til lyd for, at Fødevarestyrelsen, som har det faglige ansvar for det veterinære beredskab, skifter navn til Zoonosestyrelsen.

»Vi mangler et større lægefagligt input i Fødevarestyrelsen, og vi mangler overskriften ,Zoonoser’– lad os nu tage det alvorligt. Man skal overvåge det her på en meget mere aktiv måde, og man skal i højere grad handle på det, man finder. Alle de store smitsomme sygdomme i de senere år har faktisk mere eller mindre deres udgangspunkt i zoonoser«, siger Hans Jørn Kolmos.

Det amerikanske Centers for Disease Control and Prevention skønner, at tre ud af fire nye infektionssygdomme stammer fra dyr.

Ukendte virus har også zoonotisk potentiale

Omkring 250 zoonotiske virus er velkendte, men langt flere er nyopdagede eller endnu uopdagede. Og de findes ikke nødvendigvis i et dansk hønsehus eller i svinestaldene.

Blandt vildtlevende dyr findes et enormt reservoir af virus, som potentielt kan være farlige for mennesker.

Det har en gruppe forskere fra University of California, One Health Institute, studeret nærmere.

Sammen med andre amerikanske og canadiske viruseksperter har de udviklet et open-source, interaktivt webværktøj SpillOver, som kan give et bud på en risikoscore for nyopdagede virus fra vilde dyr i 30 lande. Værktøjet skal hjælpe forskere og politikere til at vurdere nye virus fra dyr, så de bedre kan vurdere behovet for forebyggelse, kontrol og prioriteringer i sundhedsvæsenet.

Værktøjet består af en database og en rangordning af virus efter risiko.

Til databasen samlede og testede forskerne mellem 2009 og 2019 over 500.000 prøver fra 75.000 vilde dyr i 28 lande. I alt 855 virus fra 15 virusfamilier blev identificeret. Af dem var 721 nyopdagede.

Risikoprofilerne, som bl.a. omfatter mikrobiologiske karakteristika for virus, deres værtsdyr og miljø, bliver sammenlignet med en risikoliste, en top-12, over kendte virus, herunder SARS-CoV-2. Det har vist sig, at adskillige nyligt opdagede virus fra vilde dyr rangerer højere på risikolisten end kendte zoonoser. Forskerne konkluderer, at sammenlignet med kendte zoonoser udgør de endnu ukendte virus »en lige så stor om ikke mere alvorlig trussel mod menneskeheden«.

De anslår, at der findes omkring 1,67 millioner ubeskrevne virus i pattedyr og fugle, og skønner, at op til halvdelen af dem kan have potentiale til at springe over til mennesker.

Virus er som bekendt ikke ene om at springe fra dyr til mennesker. Den evne har også nogle parasitter, svampe og bakterier. For alle typer af zoonoser gælder det, at vi vil se flere i fremtiden. Derfor er der også international opmærksomhed på problemet.

FN har i 2021 nedsat et panel: One Health High Level Expert Panel med 26 internationale eksperter, og man anbefaler blandt andet styrket overvågning og regulering, hurtigere indsatser, og en one health-tilgang, altså hvor dyr, mennesker og miljø ses i sammenhæng.

WHO har netop nedsat et nyt permanent rådgivende organ med 25 eksperter: Scientific Advisory Group for the Origins of Novel Pathogens.

Nyudnævnt til WHO-rådet er som eneste ekspert fra Skandinavien Thea Kølsen Fischer. Hun har tidligere været ansvarlig for SSI’s nationale virusovervågning og har deltaget i talrige internationale missioner for at opklare smittevejene i epidemier, senest som deltager i WHO-delegationen til Wuhan i starten af 2021.

Med sine internationale briller har hun først og fremmest kig på de mange markeder med levende vilde dyr i Asien og Afrika som arnesteder for zoonoser.

»På større markeder rundtom i verden kan man stadig finde levende dyr opbevaret i små bure, stablet over hinanden, hvor de under stort stress sidder, står eller ligger i timevis. Og det er uundgåeligt, at urin og afføring siver ned til dyr i de andre bure. På ,wet markets’, altså de såkaldte vådmarkeder, bliver dyrene endda slagtet og pelset på stedet, og hvis dyrene er smittede med et zoonotisk patogen, er der risiko for smitte. Viruspartikler i store mængder kan spredes til andre dyr og til mennesker på sådan et marked«, forklarer Thea Kølsen Fischer.

Hun understreger, at det er vigtigt at bevare madmarkeder af kulturelle hensyn, men samtidig undgå salg af levende dyr og slagtning på stedet.

»Der er forbud og fornuftige regler mod slagtning af dyr på markedspladser. Problemet opstår, når reglerne ikke følges«.

Som de andre to eksperter ser Thea Kølsen Fischer også influenzavirus som en væsentlig trussel.

»Influenzavirus er så dygtigt til at udskifte genmateriale hurtigt, og det kan smitte både dyr og mennesker – og findes og trives i rigtig mange dyr, som ikke bliver syge. Så de kan udveksle forskellige subtyper, og der kan opstå meget patogene typer. Derfor er det vigtigt med en effektiv overvågning«.

Som medlem af WHO-delegationen, der rejste til Wuhan for at spore oprindelsen af COVID-19, er Thea Kølsen Fischer stadig engageret i at opklare, hvor og hvordan coronapandemien brød ud.

»En af mine største bekymringer er, at vi på grund af geopolitik ikke kommer til bunds i det, der sker for øjnene af os lige nu. For hvis vi ikke får det her kortlagt, har vi ikke nogen mulighed for at forhindre, at det samme gentager sig«, siger hun.

»Vi ved, at der er rigtig mange coronavira i rigtig mange forskellige dyrearter i Kina, men også i andre lande i Sydøstasien. Og nogle af de vira – specielt i desmerdyret – har et zoonostisk potentiale med meget større farlighed end SARS-CoV-2. Det er mere smitsomt og skaber mere alvorlig sygdom«.

Thea Kølsen Fischer mener, at vi i de vestlige lande har lært af pandemien og derfor vil være bedre rustet næste gang.

»Det, at vi har fremstillet vacciner på så kort tid – og har hele logistikken på plads. Den viden kommer os til gode i fremtiden«, siger hun. Men hun minder også om, at der er andre lande, som stadig er i knæ på grund af pandemien, og som ikke er så vel forberedte til det næste udbrud. Og at sygdomme som ebola og lassafeber også hærger i bl.a. Vestafrika.

»Zoonoserne blomstrer mere og mere, jo mere vi forstyrrer naturen«.

Siden udbruddet i Slagelse har sæsonen budt på otte nye tilfælde af høj patogen fugleinfluenza bl.a. blev 100.000 æglæggende høns ramt i Viborg i januar. Sidste års rekord er for længst slået, men risikoen for smitte til mennesker vurderes – i denne omgang – til at være lav.

LÆS OGSÅ:

Den zoonotiske trussel fra danske svin vokser