Placeboens dilemmaer: Skal vi genindføre lægens røde pille?

Eksemplerne er utallige: Fra snydeoperationer i knæ, der er lige så effektive som kirurgens kikkertoperation, til kalkpiller, der virker stort set lige så godt som paracetamol. Placeboeffekten er kilde til det evigt aktuelle lægelige dilemma: Skal vi droppe behandlinger, der hjælper patienter, selvom de ikke virker bedre end placebo? Eller har patienter ret til behandling, uanset om effekten er reel eller placebo?

»Placebo spiller en vigtig rolle i den måde, vi som samfund vælger, hvilke behandlinger der giver bedst effekt, og vi vil tilbyde. Derfor er placebokontrollerede studier vigtige. Det er den måde, vi sikrer os, at vores behandlinger er evidensbaserede og bedre end placebo«, slår Lene Vase fast, professor ved Psykologisk Institut på Aarhus Universitet og forsker i placeboeffekten ved smertelindring gennem snart to årtier.

Placeboeffekten er den virkning, patienter får, når de føler sig bedre efter stoffer og behandlinger, som beviseligt ikke har nogen medicinsk virkning. Til afprøvning af lægemidlers virkning benyttes placebo ved dobbelte blindtest over for lægemidlet, der ønskes undersøgt. Dobbelte blindtest med placebokontrol er et krav for, at lægemidler kan godkendes i Danmark. Og selvom ingen kan være uenige i, at det er godt at kontrollere lægemidler op mod uvirksomme alternativer, er der alligevel mange dilemmaer knyttet til placebo. Hvoraf hoveddilemmaet er:

»Patienter forventer behandling«, som Lene Vase udtrykker det. For når patienter møder op hos lægen og forventer hjælp, hvor vigtigt er det så, om behandlingens effekt er reel eller placebo, så længe den virker? Det er det klassiske spørgsmål, som har været diskuteret siden 1950’erne, hvor der for første gang blev forsket i placeboeffekten.

»I gamle dage havde praktiserende læger et glas med røde piller i medicinskabet. Det var før, evidensbaseret medicin blev synonym med lægegerning. Den lille røde pille hjalp mod en masse. Spørgsmålet, når vi taler placebo, er, om vi burde få den lille røde pille tilbage«, siger professor i biostatistik og klinisk epidemiologi Robin Christensen fra Parker Instituttet i København og Syddansk Universitet i Odense, hvor han blandt andet forsker i kontekstuelle faktorer i reumatologi og sammenhæng med placebo.

Ord ændrer effekt

Placebo er et hot forskningsemne. Forskere i hele verden undersøger videnskabeligt, hvordan på papiret uvirksomme behandlinger såvel som patientens møde med behandlere påvirker den syge eller symptomplagede persons oplevelser af smerter, søvnløshed eller andre symptomer. Igen og igen viser forskningen, at folk får det bedre af medicin, men at de også får det bedre af placebo. Og ikke mindst: at forskellen mellem de to effekter ofte er meget lille.

Eksemplerne på, hvordan placeboeffekten snyder kroppen til at få det bedre, er mange. Især inden for smertelindring. I et studie offentliggjort i The Lancet tilbage i 1995 fik patienter med moderate smerter efter en operation drop med placebosaltvand eller med aktivt smertestillende medicin. De patienter, der fik saltvand, men fik at vide, at det var medicin, oplevede et moderat smertefald, mens patienter, der fik medicin og fik at vide, at det var medicin, også oplevede moderat smertefald. En sidste gruppe patienter fik medicin, men vidste det ikke. De oplevede ingen smertefald. Altså giver selve informationen om, at man får smertestillende medicin, smertelindring.

I et andet studie offentliggjort i Science Translation Medicine i 2014 fik patienter med migræne en kuvert med piller i. På kuverten stod der enten »Placebo« eller »Maxalt«, hvilket vil sige rigtig migrænemedicin. De patienter, der fik placebotabletter, selvom der stod »Maxalt« på kuverten, oplevede 30% smertereduktion i snit, mens patienter, der reelt fik Maxalt, selvom der på kuverten stod »Placebo«, oplevede 38% smertereduktion. Den sidste gruppe patienter fik reelt Maxalt, som der stod på kuverten. Disse patienter oplevede 62% smertereduktion. Med andre ord virker Maxalt, uanset hvad patienternes forventninger er, men ét ord på kuverten og forventningen til effekten har også indflydelse på patienternes oplevelse af smertereduktion.

 Relation virker bedre end terapi

Lene Vase forsker i placeboeffekten ved netop smertelindring. Placebo har nemlig især vist sig virksomt på smertelindring og kvalmereduktion, formentlig blandt andet fordi smerte i høj grad processeres i hjernen. Når patienter oplever smerte, kvalme eller andet ubehag, skal det først igennem hjernen, før det kan opfattes som smerte, kvalme eller ubehag.

»Smertelindring er et af de områder, hvor vi ved mest om placeboeffekten. Det er sandsynligvis fordi, det er relativt let at inducere smerte i raske forsøgspersoner og teste placeboeffekter her, og det har så givet os vigtig viden, der har gjort det sikkert at teste placeboeffekterne nærmere i kroniske smertepatienter. Det er vanskeligere ved for eksempel kræftsygdomme«, forklarer hun.

Smertelindring er samtidig et område fuldt af alternativ behandling. Et godt eksempel er glukosamin til patienter med gigt. Oprindelig var glukosamin godkendt af Sundhedsstyrelsen som et lægemiddel, som disse patienter kunne få ordineret på recept med økonomisk tilskud fra sundhedsvæsenet. Studier viste imidlertid, at selvom 64% af kontrolgruppen oplevede en god effekt på glukosamin, havde 60% samme positive effekt på placebo. I dag skal patienter i helsebutikker for at få glukosamin. På samme måde bliver alt fra musikterapi og mindfulness brugt som smertebehandling. Om og hvorfor det eventuelt virker, forsker Lene Vase i.

»Mindfulness og musikterapi er nogle af de behandlinger, der får meget opmærksomhed i disse år. Det betyder blandt andet, at der betales store summer penge for efteruddannelse i sådanne teknikker. Her er det dog vigtigt at være opmærksom på, at disse behandlinger typisk ikke har vist en effekt ud over placeboeffekten. Metaanalyser, der tester effekten af psykologiske behandlinger bredt set, viser, at den specifikke teknik kun kan forklare cirka 15% af variansen, mens nonspecifikke faktorer som patientens forventninger og relation til behandleren forklarer cirka 45% af den samlede behandlingseffekt. Så set i det lys er det mindst lige så vigtigt at have fokus på de såkaldte nonspecifikke faktorer, som kan siges at være psykologiens pendant til placebo, når man ønsker at tilbyde gode behandlinger«, mener Lene Vase.

Varme hænder helbreder

Lægen og hendes hvide kittel eller sygeplejersken og hendes varme hænder har nemlig også en effekt – en kontekstuel effekt. Alene det, at patienten møder lægen eller sygeplejersken og fortæller om sine smerter og symptomer i øvrigt, gør, at mange patienter får det bedre, viser forskningen. Ligesom lægens egen indstilling til den medicin, vedkommende giver til patienterne, har betydning for, hvor godt det virker på patienten.

Et studie publiceret i 2010 i Arthritis Care & Research viste, at patienter med slidgigt, der fik akupunktur ledsaget af behandlerens neutrale forventning til resultatet, oplevede smerter på 3,6 på en 1-7-skala. Patienter, der fik akupunktur ledsaget af behandlerens høje forventninger til behandlingen, oplevede smerter på 3,2 på smerteskalaen. Med andre ord er der en mindre, men dog signifikant effekt af behandlerens forventninger til behandlingseffekten.

Et andet studie publiceret i BMJ i 2008 viste, at patienter med irritabel tyktarm, som ingen behandling fik, men var på venteliste, oplevede 28% symptomlindring (formentlig fordi tiden læger alle sår), mens patienter, der fik placeboakupunktur kombineret med en uengageret behandler, oplevede 44% symptomlindring. Patienter, der fik placeboakupunktur af en engageret, lyttende, empatisk behandler, oplevede hele 62% symptomlindring.

Robin Christensen kalder det en variant af »omsorg og varme hænder«:

»Vi kalder det kontekstuelle effekter. Der er efterhånden meget data, der viser, at hvis lægen som en del af et randomiseret studie er i hvid kittel, ser tænksom ud og pænt siger til patienten, at nu kommer der et lille stik, så smitter det af på effekten af behandlingen. Modsat er det sandsynligt, at hvis læge og sundhedspersonale i øvrigt løber rundt og er stresset og ikke kigger patienten i øjnene, så bliver effekten af behandlingen dårligere. Det er det, man kan kalde varme hænder-effekten, og det er her, hvor placebodiskussionen læner sig op ad politik«, forklarer han.

Med andre ord: Hvis politikere sparer de varme hænder væk i det offentlige sundhedsvæsen, går man med stor sandsynlighed glip af en del behandlingseffekt, der ellers ville følge naturligt med konteksten.

»Derfor er placebodiskussionen også en varme hænder-diskussion, for skærer man ned på sundhedsvæsenet, så skærer man ned på den sympatiske kontekst, der følger med god tid til patienterne, og derved bliver evidensbaseret medicin udpint«, påpeger Robin Christensen.

Man burde derfor i det danske sundhedssystem skæve mere til de kontekstuelle faktorer, når man kigger på behandlingseffekt, mener Robin Christensen:

»I hvert fald på de områder, hvor det er velkendt effektivt og ufarligt at udsætte patienter for behandling, der ikke er påviseligt mere effektiv end placebo – for eksempel inden for fysioterapi«.

Robin Christensen er selv en af de forskere, der har skrevet videnskabelige artikler, som skyder den virksomme effekt af alternative behandlinger (f.eks. kosttilskud) ned som ren placebo. Men han er med tiden ikke så skråsikker på, at placebo udelukkende skal bruges til at skyde virkningsløse behandlinger ned.

»Hvis du har slidgigt, og vi tager glukosamin, hyben og ingefær væk fra hylderne, fordi det ikke virker bedre end placebo. Hvad skal vi så hjælpe vores gamle onkel med, som ikke kan sove om natten på grund af smerter? Mere end halvdelen af os får den slags skavanker med alderen. Hvis kosttilskuddet gør gigtpatienten glad, og det lader til at virke, hvorfor så ikke glæde os over det?«, påpeger Robin Christensen.

»Jeg siger nok mere og mere ja tak til brugen af de kontekstuelle effekter i sundhedsvæsenet. Det er ikke problemfrit at holde op med at kikkertoperere knæ, selvom vi ved, at det ikke fungerer bedre end et snydeindgreb. For hvad er alternativet? Skal vi i stedet lade folk sidde derhjemme med smerte? Eller skal vi gøre noget, som giver dem håb?«, siger Robin Christensen.

Mangler evidens for operationer

Det er overvejende inden for farmakologisk behandling, at man reelt ved en masse om placeboens effekt, fordi ingen piller kommer på markedet uden at være testet op mod et uvirksomt alternativ. Men den højeste videnskabelige evidens gælder langtfra for en masse andre behandlinger – hverken for alternative behandlinger eller for invasive behandlinger på landets sygehuse.

Om invasiv behandling siger Lene Vase med henvisning til et studie, der viste, at perkutan koronarintervention ikke har en effekt ud over placeboeffekten: »Såvel som ved alternativ behandling som ved operationer har man ikke de samme krav til, at behandlingen skal vise effekt ud over placebo. Her er det nogle af de lavere trin på evidensstigen, der ligger til grund for, at man tilbyder behandlingen. For eksempel at patienten selv fortæller, at han har fået det bedre. Eller kirurgens egen logiske sans: Hvis jeg åbner op for hovedkranspulsåren, og patienten får det bedre, så er det logisk, at det må være min behandling, der virker. Andre gange udføres operationerne på baggrund af casestudier og mindre, ukontrollerede studier. Men meget ikkefarmakologisk behandling ligger så lavt i evidenshierarkiet, at vi ikke ved, om det er det, kirurgen gør inde i knæet, der virker, eller om det er andre faktorer, der giver en placeboeffekt«.

Et studie fra 2002 publiceret i New England Journal of Medicine viste med al tydelighed, at placebokirurgi hos knæpatienter virker. De patienter, der fik en reel kikkertoperation, oplevede en smerte på 51,7-54,8 på en 0-100-skala. De patienter, der fik en placebooperation med bedøvelse og snit i huden, men ingen kirurgiske instrumenter i knæet, oplevede en smerte på 48,9 på en 0-100-skala. Efter to år var der ingen statistisk signifikant forskel imellem de to gruppers smerter. De metaanalyser, der er lavet af placebokontrollerede operationer, viser, at over halvdelen af operative indgreb ikke har en effekt ud over placeboeffekten.

Når man ikke i så høj grad har placebokontrolleret operative indgreb, er det fordi, man har opfattet det som svært rent praktisk, men også etisk problematisk. For skal man bedøve en patient og åbne op i et knæ, en ryg eller en brystkasse – med de risici, der indebærer for patienten – for ingenting at gøre og lukke igen, blot for at teste, om placebo er lige så godt som den reelle behandling?

»Ja, det skal vi i højere grad. For man kan lidt polemisk sige, at hvad adskiller så en knæoperation fra alternativ behandling, hvor patienterne også bliver behandlet og får det bedre? Det er ikke nok som kirurg at sige, at det må være det, jeg har gjort. Selvom effekten af en operation kan virke åbenlys, så er det vigtigt at bevare sin kritiske sans og undersøge, hvad der reelt skaber forandringen«, påpeger Lene Vase og tilføjer:

»Og man kan jo godt forstå, at medicinalindustrien indimellem undrer sig. For hvorfor skal deres farmakologiske behandlinger underkastes så restriktiv kontrol, når kirurger kan gå ind og implementere for eksempel dyb hjernestimulering primært ud fra, at det ser ud til at have en god effekt?«, påpeger Lene Vase og henviser til, at dyb hjernestimulering-studier, der inkluderer en placebokontrol, ofte viser stor placeboeffekt.

 Patient bad om placebopiller

Ifølge tidligere overlæge og nuværende medlem af Det Etiske Råd, Poul Jaszczak, er der en række etiske overvejelser forbundet med placebo.

»Etik er at gøre det gode. Men behandlinger i et forsøg på at gøre det gode, men som ikke er dokumenteret, er ikke nødvendigvis uetiske. Der er forskellige grader af det. For man kan selvfølgelig være nødt til at gøre noget, der ikke er fuldstændig dokumentation for nu, men kan være for det gode på længere sigt«, siger Poul Jaszczak.

Ofte er kirurgiske indgreb opfundet, fordi en læge en dag har tænkt tanken, at hvis vi for eksempel fjerner kræftsvulsten, så fjerner vi nok det onde. Eller ved at nogen i en kvælningssituation fandt på at lave et hul mellem de to hårde dele i luftrøret, så patienten igen kunne trække vejret.

»Det sidste er et eksempel på et eksperiment, der ikke kunne være kontrolleret op mod placebo, for så var patienten død. På samme måde ved vi jo ikke i dag, om man nødvendigvis bliver slået ihjel af at hoppe ud fra et fly uden faldskærm. Man skal gå rigtig langt for at skabe dokumentation for de ting, vi gør, og jo mere og værre ting vi foretager os, jo bedre skal dokumentationen være. Men det er ikke alt, vi kan kontrollere«, påpeger overlægen fra Det Etiske Råd og nævner afsættelse af ben ved koldbrand og operativ fjernelse af kræftsvulster som eksempler på behandlinger, hvor det ville være uetisk at kontrollere op mod placeboindgreb.

»Det kan ikke nytte noget at spekulere i at bruge uvirksomme behandlinger i de situationer, for så slår vi patienten ihjel«, siger Poul Jaszczak.

Lene Vase holder fast i, at der må mange flere placebokontrollede studier til inden for invasive behandlinger af ikkelivstruende sygdomme.

»Sundhedsvæsenets knappe ressourcer taget i betragtning er det så etisk at udsætte patienter for operationer med risiko for komplikationer, men som primært virker som placebo? Især hvis man kunne opnå samme effekt på en mindre invasiv og billigere måde«, pointerer hun.

Omvendt kan Poul Jaszczak godt forstå de røster, der taler for, at det kan være underordnet, om effekten af et indgreb eller et præparat er reel eller placebo. Han fortæller en anekdote om en patient med migræne, der deltog i et Harvard-studie. Da studiet ophørte, gik patienten tilbage til sit apotek og bad om de piller, hun havde fået under forsøget. Hun tilhørte kontrolgruppen og havde fået et uvirksomt placebopræparat. Dem ville hun gerne fortsætte med, for de hjalp mod hendes smerter.

»Hun var ret fortørnet over, at apoteket ikke fremstillede de piller længere. Det kan jeg godt forstå, for hun fik mindre hovedpine, når hun spiste sit placebopræparat. I de situationer, hvor luft og vindfrikadeller ikke kan slå dig ihjel, kan det måske ligefrem være etisk at bruge placebo ikke bare som kontrol, men måske ligefrem som behandling«, mener Poul Jaszczak.

Læs også: Kritik af placebo: Placebo virker ikke bedre end ingenting