Udbredt usikkerhed om bivirkninger

COVID-vaccinerne er blevet udviklet, testet og godkendt på rekord­tid, og deres godkendelse er derfor betinget og skal revurderes efter et år. Blandt andet derfor har ­lægerne skærpet pligt til at indberette bivirkninger, og der undersøges fortløbende for bivirkninger af vaccinerne.

Den skærpede indberetningspligt er blevet brugt og har været medvirkende til, at der er dukket ny viden om bivirkninger op i forbindelse med med AstraZenecas og Johnson & Johnsons vaccine, som er henholdsvis lagt til side og pauseret.

Manglende viden om bivirkninger er dog ikke begrænset til COVID-vaccinerne og den nuværende pandemisituation. Det mener professor på Rigshospitalets intensivafdeling Anders Perner i denne udgave af Ugeskriftets debatpanel.

»Også for godkendt medicin er usikre ­bivirkningsdata desværre reglen snarere end undtagelsen«, skriver han. Og videre:

»Bivirkninger er et kæmpe problem, som vi ikke kender de fulde konsekvenser af, fordi der ikke bliver gennemført tilstrækkelige kliniske forsøg – slet ikke blandt højrisikopatienter – og fordi indberetningssystemet almindeligvis ikke bliver brugt«.

Han fremlægger et eksempel. Et klinisk forsøg med en væskebehandling (hydroxyethylstivelse, HES), der i årevis har været hyppigt anvendt ved blodforgiftning, viste, at hver 13. patient, der fik væsken, døde af bivirkninger.

Eksemplet er ekstremt, men illustrativt for den tendens, som Anders Perner vil gøre opmærksom på: Der er for lidt viden om ­bivirkninger ved lægemidler.

Accept af ukendte bivirkninger

En godkendelse af et lægemiddel hviler på balancen mellem gavnlig effekt og bivirk­ninger.

»Systemet omkring udviklingen af et nyt lægemiddel eller vaccine er bygget op med blandt andet de kliniske forsøg, der beskriver effekten samt de hyppigste bivirkninger. Men det er indbygget, at man accepterer, at der er nogle bivirkninger, som man misser. Det ligger i hele konceptet, at det er en af­vejning, hvor man vil lægge barren, altså hvor mange bivirkninger, man ønsker at fange, over for hvor hurtigt man vil have ­lægemidlet markedsført«, siger han.

Her under pandemien er hele processen speedet op og tærsklen sat lavere for, hvor mange bivirkninger der skal spores inden ibrugtagning.

»Det er ok. Problemet er, at den lave ­tærskel også bliver sat for meget almindelig medicin, som ikke er udviklet under en pandemi. Det betyder, at meget medicin ikke er undersøgt grundigt for de mindre hyppige bivirkninger. Det har vi faktisk accepteret i det lægemiddelgodkendelsessystem, vi har«, siger Anders Perner.

Det går især ud over de sygeste patienter, påpeger han.

»De har højest risiko for bivirkninger. Så der er en indbygget uretfærdighed mod de svageste og de sygeste patienter i den måde, vi har accepteret godkendelse af lægemidler på«.

Risikopatienter

Med andre ord favoriserer systemet de ­raskeste patienter,

»Det er nok sådan, at lægemiddelgod­­­kendelsessystemet formentlig skader risiko­patienter relativt«, siger Anders Perner.

Det skyldes den omtalte uvidenhed eller ­usikkerhed om bivirkninger hos risiko­patienter.

»Sat på spidsen ved man mest om et lægemiddels bivirkninger for hvide 50-årige mænd, som de er afprøvet på. Og de patienter, der er i højst risiko for at få bivirkninger, falder uden for den gruppe. Industrien tester hyppigst – som ved AstraZeneca-vaccinen – i en relativt selekteret gruppe af personer. AstraZeneca havde således ikke personer over 60 med i de første forsøg, heller ikke børn, gravide og ammende. Det ser vi også hyppigt i forhold til almindelig medicin«.

Er der ikke en grænse for, hvor mange typer patienter man kan afprøve et lægemiddel på før godkendelse?

»Nej, jeg synes ikke, der er nogen grænse. Lægemidlet skal ud og virke i den virkelige verden, hvor alle typer af patienter vil blive behandlet. Jeg vil tro, at læger på nogle afdelinger ser måske ti bivirkninger om ugen, der skal indberettes. Man viser ikke ­bivirkningerne, derfor misser man ­bagsiden af medicinens medalje, og den samlede ­balance mellem gavn og skade for den ­enkelte patient bliver sværere at ­bedømme især i risikogrupperne. Det er et problem for de meget syge, de ældste, de yngste, de ­gravide og dem, der får mange lægemidler«.

Balancen forrykket

Det er Anders Perners vurdering, at der er kommet en accept af større usikkerhed om et lægemiddels bivirkninger i de senere år.

»Denne gruppe af patienter, som får mere usikker behandling på grund af den måde, vi har valgt at stille barren på lige nu, er gennem­gående. Og der er nok en generel ­tendens til, at barren er blevet skubbet i de senere år, både i USA og i Europa. Nogle steder så meget, at lægemidler bliver godkendt på meget lav tærskel. Mest forårsaget af ­ønsket om at få flere nye cancerlægemidler og biologiske lægemidler på markedet«.

Er det forkert efter din mening?

»Jeg synes i hvert fald, at det kan disku­teres. Og hvis man ser på det retrospektivt, ­giver mange af de nye cancerlægemidler nok ikke giver særlig stor værdi for patienten. Og vi kender ofte ikke den samlede balance mellem virkning og bivirkninger og dermed effekten på overlevelsen og livskvaliteten og overlevelsestiden. Så jeg synes, det er et ­problem«.

Indberetningssystemet virker ikke

Bivirkninger bliver altså ikke i tilstrækkeligt omfang fanget i systemet omkring læge­middeludviklingen. Og bliver det heller ikke ­siden hen, mener Anders Perner.

»Det er hele fejlen i systemet – først bliver det ikke fanget i det kliniske forsøg, og så bliver det sluppet fri i den virkelige verden. Og derude er dataindsamlingen meget ­uperfekt. Der er et kæmpespring mellem det meget kontrollerede kliniske forsøg, hvor vi med gode data kan beskrive forekomsten af bivirkninger, og så bliver det sluppet ud i meget uperfekt system, hvor vi næsten ikke investerer i at følge patienternes potentielle bivirkninger«.

Lægemiddelstyrelsen faciliterer et ind­beretningssystem af bivirkninger for læger, patienter og firmaer. Det er lovpligtigt for læger, og indberetningen skal foretages ­inden for de første to år efter godkendelsen af et lægemiddel. Det er dog en almindelig antagelse, at der finder en underrapportering sted.

Lægerne indberetter ikke ret meget, lyder det fra Anders Perner. Han gør det ikke selv.

»Jeg har været klinisk arbejdende læge i mange år og har kun brugt det register en ­eller to gange. Det samme gælder nok mine kollegaer«.

Der er flere forklaringer.

»Fornemmelsen er nok, at indberetningen har begrænset effekt. Det er under­støttet af, at det er ekstremt få lægemidler, der nogen sinde bliver afregistreret. F.eks. er HES ­stadig på markedet«, siger Anders Perner, der tilføjer, at det kan være en ­udfordring overhovedet at erkende, at der er tale om en bivirkning, både medicinsk og mentalt.

»Det er måske forbundet med lidt skyld. Du har givet et råd om en behandling, som du håber gavner. I stedet bliver patienten skadet. Især hvis det er en alvorlig skade, er det meget menneskeligt at føle skyld. Det ligger meget fjernt fra den gode læge­gerning«, forklarer han.

Men har lægen ikke typisk fulgt retnings­linjerne ved ordinationen?

»Jo, men så firkantet er det meget ­sjældent. Meget inden for klinisk medicin er uperfekt. Når man ser det oppefra, så ligner det en klarhed: Der er gode, kliniske forsøg, der informerer om kliniske retningslinjer, som lægerne følger og dermed finder de rigtige patienter, som får den rigtige medicin. Det er desværre en meget fortegnet og glorificeret version af virkeligheden. For sådan er det meget, meget langtfra. 90 pct. af det, vi gør, er ikke understøttet af god evidens«.

»Mange beslutninger er bare meget usikre. Og det er de, fordi vidensgrundlaget fra starten favoriserer at få lægemidler på markedet, uden at vi fuldt ved, hvordan ­bivirk­ningerne er, især hos de sygeste ­patien­ter«, siger Anders Perner.

Studiernes design

På Bispebjerg og Frederiksberg Hospital ­sidder ledende overlæge på Afdeling for ­Klinisk Farmakologi, Hanne Rolighed ­Christensen og har et godt overblik over nye lægemidler og deres ibrugtagning. Hun er med i Medicinrådet, med i Region Hoved­stadens regionale lægemiddelkomité og ­leder af task force-gruppen for ibrugtagning af ny dyr medicin og det er hendes afdeling, der modtager kliniske bivirkningsindberetninger fra hele regionen. De behandles af en særlig bivirkningsmanager, som fire ud af fem regioner har.

Hun er enig i Anders Perners analyse af viden om bivirkninger.

»Der er en betydelig usikkerhed om ­lægemidlers bivirkninger, specielt lige når de kommer på markedet. Generelt er alle de studier, man designer til lægemiddeludvikling beregnet med henblik på at måle en vis effekt. De er ikke designet til at finde f.eks. mere sjældne bivirkninger. Derfor ved vi meget lidt om bivirkninger, når lægemidler kommer på markedet. Det gælder i princippet alle lægemidler«.

Men Hanne Rolighed Christensen synes ikke nødvendigvis, at usikkerheden er for stor, når lægemidlet sendes på markedet. Der findes mange systemer beregnet til at opfange bivirkninger, når først lægemidlet er på markedet, oplyser hun.

»Hvis du skal fange alle også meget sjældne bivirkninger, skal lægemidlet prøves på måske 500.000 personer. Og det vil for det første betyde, at præparatet blev meget dyrt, og for det andet at det ville tage meget længere tid, før det kommer på markedet, og så vil der formentligt også være kommet ­andre tilsvarende lægemidler på markedet i mellemtiden. Tid og økonomi er en vigtig faktor, og industrien spiller en stor rolle her«.

De COVID-vacciner, vi i Danmark benytter, er testet på mellem 20.000 og 44.000 personer. At spørge om det er lidt eller ­meget, er ifølge Hanne Rolighed Christensen som at spørge om, hvad der er højest, ­Rundetårn eller et tordenskrald.

»Jeg synes faktisk, de er testet på ret mange, i forhold til at der var et stærkt ønske om hurtig tilgængelighed. Men fordi det er raske mennesker, der skal vaccineres, så tillader man ikke særligt mange bivirkninger, og derfor har man et tætmasket bivirknings-opsamlingssystem efter vaccination, der så har fundet de bivirkninger, vi ser nu«.

Hanne Rolighed Christensen nikker til Anders Perners iagttagelse om, at usikker­heden om bivirkninger er vokset i de senere år. Det skyldes bl.a. udviklingen af nye lægemidler også til meget små sygdomme, blandt andet sjældne arvelige sygdomme, hvor der er meget få patienter, og som der i mange ­tilfælde ikke har været behandling for tid­ligere.

»Der har man ofte ingen viden om bivirkninger. Og hvor der er mange regler om og krav til lægemidlers effekt, er der ingen ­regler om, hvor mange bivirkninger der skal accepteres. Det er meget individuelt. Hvis man har en sygdom, som man dør af, hvis man ikke får et lægemiddel, så er man parat til at acceptere enormt mange bivirkninger«.

Hun tilføjer, at presset for at få godkendt lægemidler i de grupper ofte vil være meget stort, ikke bare fra industrien, men også fra patientforeninger og klinikere.

Viden via indberetninger

Det styrker behovet for opfølgning, når ­lægemidlet eksponeres for en større patientgruppe, understreger Hanne Rolighed ­Christensen.

En af vejene til bedre viden om bivirkninger er indberetninger fra læger. Det mener Hanne Rolighed Christensen, og hendes ­fornemmelse er, at der er i de senere år er ­kommet større fokus på det, og at det har ­hjulpet.

»Vi har i Region Hovedstaden øget indberetningen med en faktor fem efter vi for ti år siden fik en bivirkningsmanager. Det eneste, den enkelte læge skal gøre, er at ringe til os, gøre opmærksom på symptomet og oplyse patientens personnummer. Så går vi ind i patientens journal og foretager arbejdet med indberetningen til Lægemiddelstyrelsen«.

Hun er godt klar over, at der er en udbredt fornemmelse blandt læger af, at det ikke har nogen konsekvenser at indberette.

»Det er rigtigt, at der ikke er en umiddelbar feedback, og der kan være lang sags­behandlingstid. Men de alvorligste bliver ­taget op først. Vi har kontakt med LMST i ­tilfælde, hvor indberetninger er set som et signal, der også er blevet taget op på europæisk plan. Vi har set indlægssedler blive omskrevet. Endvidere tager vi det lokalt på møder, hvis vi kan se, at der er noget, ­klinikerne skal være særligt opmærksomme på. Så det har impact«.

Hun tilføjer:

»Jeg vil tro, at læger på nogle afdelinger ser måske ti bivirkninger om ugen, der skal indberettes. Hvis de indberettede bare én af dem, ville der komme en betydelig impact«.

Bedre ­datasystemer

Anders Perner efterlyser en diskussion af, hvor meget usikkerhed ved lægemidler sundhedsvæsenet vil acceptere. Og mere ­viden, der kommer med bedre data.

»Vi skal have mange flere og bedre kliniske forsøg, så sundhedsvæsenet selv bliver i stand til at kvalitetsteste, både de ting, vi gør i forvejen, og det nye, som industrien kommer og siger virker godt, men som kun er undersøgt på de mindst syge patienter. Det kan fint være i samarbejde med industrien«.

Han har forventning om, at forbedrede datasystemer med tiden vil kunne bidrage med algoritmer, der kan finde mulige bi­virkninger mere automatisk.

»Så jeg håber også, at den datarevolution, som vi vil se, kan være med til at give nye redskaber, men det må ikke blive et alibi for ikke at gennemføre gode kliniske forsøg i den virkelighed, behandlingen skal virke i. Og så skal patienterne og klinikerne involveres meget mere«.

Ugeskrift for Læger har henvendt sig til Lægemiddelstyrelsen for en kommentar til Anders Perners påstand om, at der er for stort fokus på effekt i lægemiddeludviklingen. Styrelsen svarer skriftligt:

»Hele godkendelsessystemet omkring læge­midler bygger på, at fordelene skal ­opveje ulemperne, for at et lægemiddel kan blive godkendt. Helt grundlæggende mener vi, at det europæiske lægemiddelregulatoriske system fungerer og er et af de bedste i verden. Derudover er det naturligvis ønskeligt, at kliniske forsøg inkluderer et højt antal personer for at få afdækket så mange bivirkninger som muligt. Udviklingen af COVID-19 vaccinerne er baseret på et langt større antal forsøgspersoner end andre typer lægemidler. Men man skal vaccinere mange flere endnu, før man ser de virkelig sjældne bivirkninger. Og hvis alle kliniske forsøg skulle designes til at inkludere så mange personer, for at opdage de virkelig sjældne bivirkninger, er det urealistisk, at forsøgene ville blive udført.

Det er uhyre vigtigt, at Lægemiddelstyrelsen får indberettet alle uventede og/eller ­alvorlige bivirkninger. Det er nødvendigt for, at vi har et retvisende billede af lægemidlets effekt og virkning, og for at vi kan reagere, hvis der er behov. Lægerne har skærpet ­indberetningspligt ved nye lægemidler, og vi har forbedret webmodulet, som det er blevet nemmere at indberette. Herudover har vi en kampagne på vej for at højne kvaliteten af bivirkningsindberetninger fra sundheds­professionelle«.

LÆS OGSÅ

Bivirkninger – under pandemi og til hverdag

Godkendelser af vacciner under en pandemi