1. trimester-screening for præeklampsi

Præeklampsi er en alvorlig graviditetskomplikation, der medfører øget mortalitet og morbiditet for såvel mor som barn. Præeklampsi diagnosticeres i 3-4% af alle graviditeter i Danmark og defineres som gestationel hypertension ledsaget af nytilkommen proteinuri og/eller følgende tegn på organdysfunktion: trombocytopeni/hæmatologiske komplikationer, tegn på dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) og/eller hæmolyse, nyrepåvirkning, leverpåvirkning, lungeødem, neurologiske komplikationer eller uteroplacental dysfunktion [1]. Præeklampsi er hyppigere forekommende hen imod terminen, men en del alvorlige tidlige tilfælde kræver forløsning før graviditetsuge (GA) 37+0, i Danmark ca. 420 årligt, og disse benævnes præterm præeklampsi. Ca. 120 af dem forløses meget prætermt, dvs. før GA 34+0.

Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre (ASA) er vist at have forebyggende effekt på primært præterm præeklampsi. Den præcise virkningsmekanisme er ikke fuldt forstået, men i doser under 300 mg (lavdosis-ASA) inaktiverer acetylsalicylsyre cyclooxygenase-1 enzymet selektivt og irreversibelt. Dette supprimerer produktionen af prostaglandiner og tromboxaner, hvorved inflammation og trombocytaggregation hæmmes, og placenteringen bedres [2]. Virkningen er optimal, når behandling påbegyndes før GA 16+0 og ved en daglig dosis på ≥ 100 mg [3]. Forebyggende behandling med lavdosis-ASA er målrettet højrisikogravide, hvilket traditionelt har været defineret ud fra maternel sygdom og obstetrisk anamnese [4]. På trods af at profylaktisk behandling med ASA har været anvendt i Danmark siden 2013, er incidensen af præeklampsi ikke reduceret. Et dansk registerstudie omfattende knap 600.000 graviditeter viste stabil incidens på 0,7% for præterm præeklampsi fra 2008 til 2017. Desuden viste studiet, at detektionen af præterm præeklampsi er under 30% ved brug af maternelle risikofaktorer som beskrevet i guideline fra Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi. Hovedparten af de gravide, som udvikler præterm præeklampsi, har ikke kendte risikofaktorer i henhold til de nuværende guidelines og tilbydes derfor ikke forebyggende behandling med ASA [5].

1. trimester-screening for præeklampsi

Med henblik på at forbedre opsporingen af gravide med øget risiko for at udvikle præeklampsi er der igennem mange år foretaget studier af nye risikomarkører og prædiktionsmodeller. Den hidtil mest præcise screeningsalgoritme er udviklet og valideret af The Fetal Medicine Foundation (FMF), London [6]. Screeningen udføres i 1. trimester samtidig med den etablerede 1. trimester-skanning med tilbud om sandsynlighedsvurdering for kromosomafvigelse hos fosteret (GA 11-14). FMF-algoritmen til screening for præeklampsi kombinerer kvindens a priori-risikofaktorer (alder, BMI, tidligere præeklampsi, kroniske sygdomme etc.) med biofysiske og biokemiske markører: middelarterietrykket, blodflowet i aa. uterinae (Figur 1) og niveauet af placental growth factor (PlGF) og pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) (Figur 2).

De enkelte markører kan justeres efter populationen for at optimere screeningen til lokale forhold, og algoritmen muliggør individuel beregning af risikoen for præeklampsi. Algoritmen har en detektionsrate på 70-80% for præterm præeklampsi ved en falsk positiv-rate på 10% [7], og den er valideret i en række lande og populationer, herunder Danmark, med fund af sammenlignelige resultater [8-14].

Det prospektive multicenterstudie »Preeclampsia screening in Denmark« (PRESIDE), havde til formål at undersøge, om screening for præeklampsi med FMF-algoritmen var effektiv i en uselekteret dansk population [15]. Inklusion af gravide kvinder fandt sted i perioden fra maj 2019 til december 2020 på Aarhus Universitetshospital, Københavns Universitetshospital – Herlev, Hvidovre, Nordsjælland og Rigshospitalet – samt Odense Universitetshospital. Kvinderne blev inviteret til at deltage i PRESIDE-studiet i forbindelse med skanningen i GA 11-14.

Maternelle karakteristika såsom vægt, højde, paritet og sygdomshistorik blev indsamlet via spørgeskemaer. Blodtrykket måltes standardiseret på en automatisk blodtryksstation, udviklet til dette formål af ingeniører på Aarhus Universitet i samarbejde med Ultralydklinikken for Gravide, Aarhus Universitetshospital. Måling af flow i aa. uterinae blev foretaget i forbindelse med graviditetsskanningen af sonografer, som alle var certificeret til denne undersøgelse. De gravide fik desuden taget en projektspecifik blodprøve i GA 11-14, der blev gemt i en forskningsbiobank og senere analyseret for PlGF og PAPP-A. Data blev indsamlet uden at udføre risikoberegning for præeklampsi, idet denne først blev udført, da alle inkluderede kvinder havde født, men blindet for præeklampsi-outcome.

I alt deltog 8.783 kvinder med singletongraviditeter i PRESIDE-studiet, hvoraf 8.156 (93%) havde komplette data til risikovurderingen. Blandt disse udviklede 303 kvinder (3,7%) præeklampsi, herunder 16 (0,2%) meget præterm præeklampsi (forløsning før GA 34+0) og 55 (0,7%) præterm præeklampsi (forløsning før GA 37+0).

I studiet sammenlignede man FMF’s screening med den eksisterende danske screening, som er baseret på maternelle risikofaktorer alene, og fandt, at FMF-screeningen havde signifikant højere detektionsrate for præterm præeklampsi. Ved en screenpositivrate på 10% opnåede FMF’s screeningsalgoritme en detektionsrate på 77,4% for meget præterm præeklampsi før GA 34+0 og 66,8% for præterm præeklampsi før GA 37+0. Til sammenligning har den nuværende screening en detektionsrate på 25,0% for meget præterm præeklampsi og 19,6% for præterm præeklampsi ved en screenpositivrate på 3,4%. Ved en screenpositivrate på 3,4% var detektionsraterne for FMF’s screening for præeklampsi med forløsning før GA 34+0 og 37+0 hhv. 60,5% og 45,2%.

Ud fra PRESIDE-studiet konkluderedes, at en standardiseret screening med FMF-algoritmen er mere effektiv end den nuværende danske screeningstrategi. Anvendelsen af biomarkører, især PlGF, bidrog væsentligt til forbedringen af detektionsraterne, og implementering af FMF’s screening vil øge detektionsraten for præterm præeklampsi signifikant. Studiet understøtter således muligheden for tidlig identifikation af kvinder i høj risiko ved hjælp af FMF’s screeningsalgoritme, hvilket kan fremme rettidig forebyggende behandling med ASA og reducere incidensen af præterm præeklampsi på landsplan.

Effekten af forebyggende behandling med ASA hos gravide, som er i øget risiko for at udvikle præeklampsi baseret på FMF-algoritmen, er blevet undersøgt i et randomiseret studie, ASPRE-studiet. I studiet modtog gravide med øget risiko for præeklampsi hhv. 150 mg ASA eller placebo. Resultaterne viste en væsentlig reduktion i forekomsten af præterm præeklampsi i gruppen behandlet med ASA sammenlignet med placebogruppen (oddsratio: 0,38 (95% konfidensinterval: 0,20-0,74)) [16]. Derudover fandt man i gruppen af gravide behandlet med forebyggende ASA en reduktion på ca. 70% i indlæggelsestiden på neonatal afdeling sammenlignet med placebogruppen [17]. Denne reduktion kunne i det væsentlige tilskrives et fald i antallet af præterme fødsler før GA 32+0. At blive født for tidligt kan have alvorlige kort- og langsigtede konsekvenser for børnene og deres familier grundet øget sygelighed i den postnatale periode, forsinket udvikling og øget risiko for kroniske sygdomme senere i livet.

Kvindernes holdning til præeklampsiscreening

Der er et begrænset antal studier, som har undersøgt gravides holdning til og psykiske påvirkning af 1. trimester-screening for præeklampsi. Studierne benytter sig af spørgeskemaer og interview, og de kommer alle fra lande med et overvejende offentligt sundhedsvæsen (Canada, Danmark, England, Holland og Spanien).

Blandt kvinder, der får beskrevet screeningsprogrammet (non-participants), finder studierne en positiv holdning [18]. I en dansk spørgeskemaundersøgelse responderede 352/772 gravide kvinder, som mødte til skanning i 1. eller 2. trimester på Rigshospitalet eller Hvidovre Hospital [19]. Blandt disse svarede 99,4%, at de ville takke ja til screening for præeklampsi, hvis de fik det tilbudt, og 97,4% mente, at det skulle være et tilbud til alle gravide kvinder i Danmark.

Blandt kvinder, som har deltaget i screeningen, er holdningen til screening også overvejende positiv, både blandt høj- og lavrisikogravide. I et engelsk studie rapporterede kvinderne i gruppen med øget risiko (n = 82) flere symptomer på depression i 2. trimester, men der var ingen forskel mellem høj- og lavrisikogrupperne (n = 155) i 3. trimester [20]. Man fandt ingen forskel mellem grupperne i forhold til andre tegn på bekymring eller kvindernes vurdering af deres graviditetsoplevelse. I et canadisk studie svarede 358 kvinder på et spørgeskema udsendt seks uger post partum [21]. Her var 93% tilfredse med screening og ville anbefale den til alle gravide. Der var ikke forskel i niveauet af klinisk signifikante symptomer på angst mellem kvinder, som var screenet til at have høj eller lav risiko.

Cost-benefit-analyse ved indførelse af 1. trimester-screening for præeklampsi

Indførelse af nye screeningstilbud kræver også, at man forholder sig til de økonomiske aspekter af screeningen. I et offentligt sundhedssystem vil det være optimalt, hvis man kan opnå en besparelse ved at indføre screeningen. Cost-benefit-analyser vedrørende indførelse af screening for præeklampsi i 1. trimester i Danmark er endnu ikke blevet publiceret. Overordnet vil implementering af screeningen i Danmark være relativt simpel og billig i forhold til mange andre lande, som ikke tilbyder 1. trimester-risikovurdering for kromosomafvigelser. Der er lavet cost-benefit-analyser i lande som Australien, Belgien, Canada, England, Holland, Schweiz og Tyskland. De viser alle, at et tilbud om 1. trimester-screening for præeklampsi er cost-effektivt med en besparelse primært på den postnatale side (neonatale indlæggelser) [22-28].

PREPRED – et nationalt implementeringsprojekt af 1. trimester-screening for præeklampsi

I 2025 planlægges et nationalt implementeringsprojekt iværksat i Danmark betegnet PREPRED, som står for »preeclampsia prevention in Denmark«. 1. trimester-screening for præeklampsi implementeres via PREPRED over en periode på 18 måneder på én føtalmedicinsk/obstetrisk afdeling ad gangen. Herved bliver screeningen trinvist introduceret til de gravide kvinder. Efter en periode på yderligere seks måneder, hvor tilbuddet er fuldt implementeret, opgøres effekten på forekomsten af præterm præeklampsi i Danmark og de ledsagende komplikationer hos mødre og børn. Ved screening vil 90% af gravide forventeligt blive kategoriseret som lavrisiko- (screen-negative) og fortsætte rutinesvangreomsorg. De 10%, der ved screening kategoriseres som gravide med øget risiko (screen-positive), vil foruden den rutinemæssige svangreomsorg blive tilbudt forebyggende behandling med ASA (150 mg indtil GA 36+0) samt yderligere information om præeklampsi (Figur 3). Implementeringsstudiet muliggør også en vurdering af de gravide kvinders indstilling til at deltage i screeningen samt en løbende overvågning af evt. bivirkninger til ASA. Endelig tillader studiet, at der kan udføres en cost-benefit-analyse. Samlet set sikrer PREPRED en kontrolleret introduktion af den nye præeklampsiscreening, hvor virkningerne løbende kan evalueres, og der kan drages nytte af eventuelle udfordringer og succeser undervejs.

Konklusion

Præeklampsi er en alvorlig og relativt hyppig komplikation i graviditeten. Der er gennem de seneste ti år fremkommet overbevisende evidens for, at screening for præeklampsi i 1. trimester er mulig med en performance, som er væsentligt bedre end den aktuelle screeningsstrategi. Samtidig har randomiserede studier vist, at ASA har en forebyggende effekt på udvikling af præterm præeklampsi, og flere internationale centre rapporterer effekt i form af signifikant reduktion i prævalensen af præterm præeklampsi efter indførelse af screeningen [29]. I Danmark vil PREPRED sikre en kontrolleret afprøvning af den nye præeklampsiscreening, hvor virkningerne løbende evalueres, og der kan drages nytte af eventuelle udfordringer og succeser undervejs.