Eosinofili

Den eosinofile granulocyt blev første gang beskrevet i 1879 af Paul Ehrlich. Den karakteristiske celle med bilobær kerne og røde granula i cytoplasmaet er let genkendelig i et udstryg af blod. Årsagen til et øget antal eosinofile granulocytter i blod er dog ikke altid enkel at finde. Normalt er antallet af eosinofile granulocytter i blod < 0,5 mia./l blod. Man skelner mellem mild (< 1,5), moderat (< 5) og svær (≥ 5) eosinofili, og afhængigt af årsagen mellem primær (hæmatologisk) og sekundær (reaktive) eosinofili. Patienterne med eosinofili kan være en udfordring på grund af kompleks klinik, til tider livstruende symptomer og med en vifte af mulige tilgrundliggende årsager [1-4]. Et lavt antal eller manglende eosinofile granulocytter i blodet (eosinopeni) synes ikke at indebære risiko for sygdom, men langtidsopfølgning mangler [5]. Her beskrives cellens biologi, det kliniske spektrum samt diagnostik og behandling ved eosinofili, som grundlag for et nationalt samarbejde i hæmatologi.

CELLEBIOLOGI

Eosinofile granulocytter dannes fra myeloide stamceller i knoglemarven og er en del af det medfødte immunsystem. Cellen cirkulerer i blodet i 8-18 timer, før den passerer ud i vævene, hvor den lever i flere uger. Produktion, trafik og celledød reguleres især af interleukin-5 (IL5), som er dannet af type 2-lymfocytter,
og IL5 kan ved receptorbinding påvirke stamceller og eosinofile granulocytter [1, 3, 6, 7]. Eosinofile granulocytter kan frigive kationproteiner, kemokiner, vækstfaktorer og cytokiner samt danne fri iltradikaler ved stimulation og fagocytere. De er desuden involveret i antigen præsentation. Betydning af den eosinofile granulocyt ved bekæmpelse af parasitær infektion er velkendt, men det vides nu, at den eosinofile granulocyt også kan reagere mod andre mikroorganismer og formidle aktivitet mellem det medfødte og erhvervede immunsystem – også ved malignitet [6, 8].

PATOFYSIOLOGI

Eosinofile granulocytter indgår i patofysiologien ved astma og andre lungesygdomme (pulmonal hypertension og kronisk obstruktiv lungesygdom) og f.eks. ved metabolisk homøostase (type 2-diabetes, fedtdeponering), reproduktiv homøostase (for tidlig fødsel), autoimmun sygdom (inflammatorisk tarmsygdom), demyeliniserende tilstande (sklerose) og kræft [9, 10]. Den vævsskadelige virkning af proteiner fra frigjorte eosinofile granula er veldokumenteret, f.eks. eosinofiltderiveret neurotoksin (nervevæv), major basisk protein,
eosinofilt kationisk protein, og eosinofil peroxidase (hjertevæv) [4, 11, 12]. Ændring i eosinofile granulocytters genekspression er påvist ved astma [13], og geners metyleringsmønstre findes forskellige i eosinofile granulocytter isoleret fra patienter med infektion og klonale tilstande [14]. Proteinudtrykket i eosinofile granulocytter fra patienter med astma synes at være det samme som for patienter med parasitinfektion, aspergillose og hudsygdom ledsaget af eosinofili [15]. Forståelse af de eosinofile granulocyttes normale virke og involvering i sygdom øges med tiltagende kendskab til regulering af gener i patofysiologiske mekanismer. Det har betydning for udvikling af målrettet behandling

DET KLINISKE SPEKTRUM VED EOSINOFILI

I almen praksis forekommer eosinofili hos 4% af de patienter, der får taget blodprøve, men på hospitalerne er forekomsten meget forskellig afhængigt af speciale [16]. Udredning af eosinofili består af grundig anamnese og objektiv undersøgelse (Figur 1) [1-4]. Sygehistorien skal især belyse eksposition, medicinering og symptomer – og den objektive undersøgelse skal dokumenteres i journalen med registrering af kliniske fund. Hæmatologisk sygdom med eosinofili diagnosticeres især ved påvisning af klonalitet, mens reaktive årsager påvises ved underliggende infektion, inflammation, kræft og medicinbivirkning. Derfor betegnes primær eosinofili også som intrinsic eller cytogenetisk betinget, mens sekundær eosinofili betegnes extrinsic, cytokin- eller tumorcellebetinget afhængigt af årsagen (Figur 1). Betegnelsen idiopatisk hypereosinofilt syndrom (iHES) blev introduceret i 1975 som uforklaret eosinofili med tegn til organskade [1, 2]. Med forbedret diagnostik generelt er antallet af uforklarede tilfælde reduceret væsentligt, og restgruppen med idiopatisk hypereosinofili må formodes at være klonale tilstande [1-4, 11]. I en molekylærbiologisk undersøgelse har man i eosinofile granulocytter fra patienter med iHES påvist ikke tidligere beskrevne mutationer [14]. Uforklaret eosinofili hos patienter uden organpåvirkning betegnes idiopatisk hypereosinofili (iHE) (Figur 1).

Det er vigtig ved udredning at afklare, om der er tale om en blodsygdom eller en tilgrundliggende årsag (Figur 1) af hensyn til behandling, videre plan og information til patienten. Det er ofte vanskeligt at vurdere, om patienternes symptomer er forårsaget af et øget antal eosinofile granulocytter, eller om eosinofilien er en »uskyldig« statist i et sygdomsbillede, der er domineret af specifikke symptomer. Lettere bliver det ikke af, at reaktivt betinget eosinofili i sig selv kan give organpåvirkning og dermed forskelligartede symptomer [1-4, 11, 12, 20]. Det er usikkert, om de primære eosinofile tilstande er klinisk forskellige: Opgørelser over patienter med primær eosinofili er retrospektive og udført uden optimal molekylærbiologisk karakteristik. De kliniske manifestationer ved sekundær eosinofili domineres af grundsygdommen og organpåvirkning, f.eks. ved vaskulitis, infektion eller malignitet. Den store kliniske spændvidde og variation fremgår af Tabel 1. Der er ikke sammenhæng mellem antal eosinofile granulocytter i en blodprøve og graden af organpåvirkning, som er multifaktoriel betinget af årsag, varighed og komorbiditet.

Infektion og inflammation dominerer som årsag, men hos patienter med sekundær eosinofili forekommer der sjældne heterogene tilstande med symptomer fra lunger (f.eks. Löfflers syndrom) [21] eller mave-tarm-kanalen (f.eks. eosinofil øsofagitis) [22] forårsaget af eosinofil infiltration i slimhinden [23]. Tillige forekommer eosinofili ved episodisk angioødem (Gleichs syndrom), betinget af aktivitet i populationen af T-celler [24] og ved immunglobulin (Ig)G4-syndrom med hævede lymfeknuder og -kirtler eller involvering af slimhinder forårsaget af kronisk inflammation [25].

Mere end 95% af tilfældene af eosinofili har en sekundær årsag. Udredningen kan være ekstensiv med både mikrobiologiske, biokemiske, immunologiske, patoanatomiske, fysiologiske og billeddiagnostiske undersøgelser for at påvise infektion, inflammation eller malignitet. Medicinanamnese er væsentlig for at vurdere om bivirkning kan være forklaringen. Når sekundære årsager er udelukket, udføres der undersøgelse for klonalitet med cytogenetiske og molekylærbiologiske test for at påvise en blodsygdom – parallelt udført i hastende tilfælde. Udredningen er udtalt multidisciplinær. Det er vigtigt at søge at få diagnostiske prøver for klonalitet indhentet, før der indledes behandling med prednisolon, da eosinofiltallet som regel reduceres til normalområdet på timer til dage. Ved molekylærgenetiske analyser vil man som regel kunne påvise mutationer ved et lavt antal eosinofile granulocytter i blod eller knoglemarv.

Hvis udredningen viser tilstande med forventet kronisk eosinofili, bør der foretages baseline-undersøgelser af den kardiopulmonale funktion (billeddiagnostik, lungefunktionsundersøgelse, ekkokardiografi) mhp. monitorering under forløbet [4, 12, 21].

KLASSIFIKATION AF PRIMÆR EOSINOFILI

Ved primær eosinofili skelner man klinisk traditionelt mellem såkaldt myeloid hypereosinofilt syndrom (HES) med splenomegali, nattesved, organinvolvering og lymfoid HES med hyppigere hud- og slimhindegener [1, 2, 4, 19, 26]. WHO præsenterede i 2016 en ny klassifikation [17], som viste den afgørende værdi af klonale forandringer for diagnostik og behandling (Figur 1 og Tabel 2). Såkaldt iHES henholdsvis iHE er eksklusionsdiagnoser og indgår ikke i klassifikationen.
Patienter med primær myeloid eosinofili har ofte et fusionsgen (PDGFRalfa-FIP1L1), som forårsager en konstitutivt aktiv tyrosinkinase [18].

BEHANDLING AF TILSTANDE MED EOSINOFILI

Behandlingen er symptomatisk efter organpåvirkning (Tabel 1) samt sygdomsspecifik for primær (Tabel 2) eller sekundær årsag (Figur 1). Den symptomatiske behandling iværksættes individuelt mhp. reduktion af gener og organpåvirkning. Ved sekundær årsag rettes behandlingen mod grundsygdommen, især i form af antimikrobiel eller antiinflammatorisk behandling, immunsuppression eller kemoterapi, kirurgi og radioterapi [3, 4, 18]. Ved primær eosinofili vil prednisolon ofte være den initiale behandling og som regel effektivt på få dage til at reducere symptomer og antal eosinofile granulocytter, men den bør derefter erstattes af steroidbesparende terapi [1, 2, 18, 19, 27] (Tabel 3). Behandling med tyrosinkinaseinhibitor (TKI), typisk imatinib, er meget effektiv ved PDGFR-associerede gener og andre fusionsgener [18] første gang beskrevet ved den kronisk eosinofile leukæmi betinget af PDGFRalfa-FIP1L1 [28]. Andre behandlinger anvendes som ved myeloproliferativ tilstand (Tabel 3). Rækkefølgen af behandling vælges individuelt, hvis ikke TKI kan anvendes. For nylig er anti-IL5-antistof blevet tilgængeligt [7] og er tidligere påvist at være effektivt ved iHES [29]. Behandling af en akut leukæmi med eosinofili kan være kurativ, mens vedligeholdelsesbehandling anvendes ved kroniske blodsygdomme med eosinofili (Figur 1). Der kan opnås behandlingsfri remission ved TKI-behandling af patienter med translokation, som kan behandles med målrettet behandling [2]. Behandlingen er forbundet med bivirkninger afhængigt af medicinen, og to præparater kan anvendes samtidigt (Tabel 3), men ikke associeret til en iatrogen eosinopeni per se [5]. På den måde adskiller behandling af eosinofili sig fra behandling af blodsygdomme, hvor den kan medføre en betydelig neutropeni og umiddelbart livstruende bakteriel infektion. Ved sekundær eosinofili kan behandlingen for grundsygdommen ophøre, f.eks. efter en infektion, eller fortsætte, f.eks. ved en autoimmun tilstand. Patienter med iHE skal ikke behandles.

NATIONALT SAMARBEJDE

I Sundhedsstyrelsens specialeplan for hæmatologi fra 2017 defineres ni højt specialiserede funktioner [30], hvor hypereosinofilt syndrom er omfattet. Funktionen varetages primært på Klinik for Blodsygdomme på Rigshospitalet i et formaliseret samarbejde med Hæmatologisk Afdeling på Odense Universitetshospital. Der er således to nationale centre, hvortil voksne patienter fra hele landet bør henvises til udredning og primær vurdering samt – afhængigt af udfaldet af udredningen – evt. fortsat behandling og kontrol. For patienter med eosinofili og akutte symptomer iværksættes en udredning og behandling ved første kontakt med en specialafdeling (Figur 1). Resultatet af undersøgelserne (Tabel 1) indgår i en fortsat vurdering og behandling (Tabel 2 og Tabel 3).

Grundet udredningens kompleksitet er der udset nøglepersoner med særlig interesse for og kendskab til eosinofili inden for afgrænsende specialer, som indgår som tætte samarbejdspartnere i centrene i den diagnostiske fase og evt. ved overtagelse af videre
forløb ved dokumenteret sekundær eosinofili. Samarbejdet er organiseret omkring de to nationale centre, således at patienter fra Region Hovedstaden og Region Sjælland primært ses på Rigshospitalets højtspecialiserede funktion for eosinofili, mens patienter fra Syddanmark primært ses på Center for Eosinofile Sygdomme, Odense Universitetshospital. Patienter i Region Nordjylland og Region Midtjylland kan selv vælge tilknytning. En national database og biobank for patienter med hypereosinofilt syndrom er under forberedelse for via forskning at opnå dybere indsigt i og forståelse for området. Med denne artikel og et styrket nationalt samarbejde mellem de hæmatologiske afdelinger er det ambitionen at øge kendskabet til diagnostik og behandling i de
nyetablerede centre med deltagelse fra en bred vifte af specialer (hæmatologi, lungemedicin, kardiologi, allergologi, dermatologi, reumatologi, gastroenterologi, infektionsmedicin, øre-næse-hals-sygdomme samt de diagnostiske specialer mikrobiologi, patologi, molekylærbiologi og genomisk medicin). Samarbejdet øger sandsynligheden for, at en fyldestgørende udredning for primære og sekundære årsager gennemføres og kommer patienterne til gavn i form af optimal behandling og forbedrede forskningsmuligheder inden for dette komplekse kliniske område.

Korrespondance: Ulrik Malthe Overgaard.
E-mail: ulrik.malthe.overgaard@regionh.dk

Antaget: 13. april 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. september 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Taksigelse: Michael Boe Møller, Afdeling for Klinisk Patologi, Odense Universitetshospital, takkes for foto til blikfang med udstryg af perifert blod.