Bakteriofagterapi

Det menneskelige virom er betegnelsen for det samlede genetiske materiale i alle de forskellige virus, der befinder sig i og på et menneske. Dette består, ud over de virus, der angriber og lever i humane celler, af virus, som udelukkende inficerer bakterier, såkaldte bakteriofager.

På Figur 1 ses et typisk eksempel på en bakteriofags udseende. I de fleste naturlige bakterielle miljøer forekommer der ca. ti bakteriofager pr. bakterie, et forhold, der snarere er omvendt i det humane tarmsystem [1].

Bakteriofager genkender deres værtsbakterier via specifikke overfladestrukturer på bakterierne. Derfor har de fleste bakteriofager en afgrænset række potentielle bakterielle værter, begrænset til specifikke arter eller endda stammer.

Bakteriofagers »livscyklus« er enten lytisk eller lysogen. Lytiske bakteriofager inficerer værtsbakterier og igangsætter straks produktionen af nye bakteriofagkapsler og kopiering af egne genomer. Når de nye bakteriofagkapsler er samlet og pakket med ét genom, lyseres værtsbakterien for at frigive dem – og bakterien dræbes derved, som vist i Figur 2. Temperate bakteriofager har derimod en lysogen livscyklus, hvor de indsætter deres eget genom i værtsgenomet. Dermed kan de blive reproduceret og videregivet enten ved celledeling, eller ved at bakterien lyseres på et respons fra miljøet [2].

Lytiske bakteriofagers evne til at dræbe bakterier, tilmed med høj specificitet, blev anerkendt allerede i 1920’erne for sit potentiale til behandling af bakterielle infektioner (bakteriofagterapi) [3]. Opdagelsen og udbredelsen af antibiotika gjorde dog, at bakteriofagterapi gik i glemmebogen, særligt i Vesten. I flere forhenværende østeuropæiske lande som Georgien, Rusland og Polen fortsattes behandling med bakteriofagterapi, og den anvendes stadig i dag [4].

Det massive forbrug af antibiotika i landbrug og sundhedsvæsen både i Danmark og på verdensplan har medført stigende forekomst af antibiotikaresistens [5]. Bakterier tilegner sig fortløbende resistens og kan dermed udvikle både multiresistens (resistens mod tre typer af antibiotika) og panresistens (resistens mod alle typer af antibiotika) [6]. Dette har medført et voksende behov for alternative behandlingsmetoder såsom bakteriofagterapi.

BAKTERIOFAGERS BETYDNING FOR SUNDHED OG VED SYGDOM

Et sundt, varieret og nogenlunde stabilt mikrobiom i tarmen har vist sig at være afgørende for helbredet, tydeliggjort ved sammenhængen mellem en lang række sygdomme og et ændret tarmmikrobiom [7, 8]. Det er velkendt, at bakteriofager har en regulerende funktion i bakterielle miljøer i naturen [9], og meget tyder på, at bakteriofager på samme måde påvirker bakterielle samfund i tarmen. Det antages at rovdyr-/byttedyrlignende dynamikker mellem bakterier og bakteriofager genererer og vedligeholder mikrobiel stabilitet og variation [10]. De foreløbigt få publicerede studier herom indikerer en – om end kompleks – sammenhæng mellem tarmviromer og helbred [11].

ERFARINGEN MED BAKTERIOFAGTERAPI I FORSØG MED MENNESKER

Til bakteriofagterapi anvendes udelukkende lytiske bakteriofager. Dette skyldes risiko for overførsel af potentielle virulens gener imellem bakterier via temperate bakteriofager, der f.eks. menes at have betydning ved udvikling af antibiotikaresistens [12]. Behandlingen med bakteriofager kan gives såvel lokalt, peroralt, intravenøst som via forstøver.

Der er overordnet set to forskellige måder at udføre bakteriofagterapi på. Ved den første metode anvendes bakteriofager fra et allerede eksisterende bakteriofagbibliotek, hvor stammer mod kendte virulente bakterier er fremdyrket og opbevaret. Disse vil hurtigt kunne anvendes til behandling [13]. Ofte anvendes de i en såkaldt bakteriofagcocktail, som består af flere typer bakteriofager med kendt effekt mod virulente bakteriestammer såsom ved infektioner med multiresistente bakterier.

Den anden metode er fremstilling af bakteriofager, der er virksomme mod en specifik sygdomsfremkaldende bakterie ud fra et klinisk isolat, hvilket der kan ses et eksempel på i Figur 3. Dette kan gøres ved at tilsætte den sygdomsfremkaldende bakterie til f.eks. spildevandsprøver, hvorfra bakteriofager med aktivitet mod den specifikke bakterie kan fremdyrkes og oprenses [14]. Dette tager 2-3 uger.

Specifikke bakteriofager, som er målrettet patienternes bakteriestammer er for nylig anvendt flere steder i behandlingen af infektioner med multiresistente bakterier, hvor andre behandlingsmuligheder har vist sig at være utilstrækkelige [15, 16]. F.eks. er multiresistente bakterielle lungeinfektioner med Pseudomonas aeruginosa og Burkholderia dolorosa hos tre lungetransplanterede patienter blevet behandlet med bakteriofagterapi som supplement til antibiotika, og der har været god effekt i form af klinisk fremgang, bakteriedrab og aftagende antibiotikaresistens hos de tilbageværende bakterier [17].

Bakterier kan løbende udvikle resistens mod bakteriofagprodukter akkurat som mod antibiotika. En konsekvens af bakteriel resistens mod bakteriofager kan være aftagende resistens mod antibiotika, hvilket har vist sig som en gavnlig sideeffekt. Da bakteriofagterapi til patienter med alvorlige bakterielle infektioner af oplagte etiske årsager oftest vil gives sammen med antibiotika, kan der altså i en del tilfælde håbes på en synergetisk effekt [18].

Der er kun publiceret resultater fra meget få placebokontrollerede studier med anvendelse af bakteriofagterapi. I disse studier har man udelukkende anvendt præeksisterende bakteriofagprodukter og har primært fokuseret på sikkerhed. I de få studier, der er publiceret kliniske data fra, har behandlingen overvejende haft sparsom effekt. Dette er af forfatterne bl.a. tolket som værende udløst af manglende forundersøgelse af effekten af de anvendte bakteriofager på patienternes specifikke sygdomsfremkaldende bakterier in vitro inden behandling og for lav dosering [4, 19]. Der er ikke observeret bivirkninger ved behandlingerne [13], hvilket også stemmer overens med resultater fra dyreforsøg. Her har bakteriofagterapi mod både multiresistente og virulente bakterier vist lovende resultater i form af øget overlevelse og infektionskontrol uden tegn på bivirkninger [20].

BAKTERIOFAGERS BETYDNING VED ANDRE BEHANDLINGER

Fækal mikrobiotatransplantation (FMT) er etableret som en meget effektiv behandling af Clostridium difficile-infektion (CDI) [21]. Ved FMT overføres ud over bakterier og andre mikroorganismer det fækale virom. Patienter med CDI har færre forskellige bakteriofager end raske personer. Ved FMT ses dette at ændres hos patienter, hvor behandlingen har gavnlig effekt [22]. Ved at filtrere for større mikroorganismer såsom bakterier har en tysk forskergruppe vist, at overførsel af det tilbageværende sterile fækale filtrat også er effektivt til behandling af CDI-infektion [23], hvilket tyder på, at effekten er udløst af bakteriofager. Dyreforsøg med overførsel af hele fækale viromer fra raske donorer har vist sig at kunne påvirke modtageren med gavnlig klinisk effekt på bl.a. glukosemetabolismen [24].

HJÆLP TIL BEHANDLING I DANMARK

Der foreligger ingen internationale retningslinjer for, hvordan bakteriofagterapi skal anvendes og reguleres på nuværende tidspunkt [25]. Der er dog konsensus om, at bakteriofagprodukter er defineret som lægemidler. I USA har Food and Drug Administration tilladt, at der kan søges om tilladelse til behandling i hvert enkelt tilfælde ved ansøgning som emergency investigational new drug [17]. Derudover er det også tilladt at anvende præfabrikerede registrerede bakteriofagprodukter til kliniske forsøg. Der er for nuværende ikke europæiske regler for bakteriofagterapi og produktion specifikt målrettet denne, men det europæiske medicinalagentur, EMA, har i en hensigtserklæring fra 2015 anbefalet, at der ud fra den gældende europæiske lægemiddellovgivning laves yderligere forskning [26].

I Belgien, som er et af de lande, der er førende inden for bakteriofagterapi, er behandlingen reguleret således, at en kliniker kan ansøge om udskrivning af magistrelt fremstillede bakteriofager specifikt fremstillet mod en sygdomsfremkaldende bakteriestamme, og bakteriofagerne produceres efterfølgende i laboratorier, som er godkendt til dette formål [27]. På nuværende tidspunkt findes der i Danmark ikke laboratorier, som er godkendt til hele processen med produktion af bakteriofager til behandling. Den eneste mulighed, danske klinikere i øjeblikket har for at tilbyde danske patienter bakteriofagterapi, er derfor at få et godkendt laboratorie i udlandet til at producere bakteriofager ud fra et specifikt tilsendt isolat. Det kræves, at Lægemiddelstyrelsen godkender behandlingen, og at patienten er blevet undersøgt eller behandlet på en sygehusafdeling, der har den højeste specialkundskab inden for den konkrete sygdom [28].

DISKUSSION

Bakteriofagterapi vurderes at have potentiale til at kunne blive en vigtig del af behandlingen af multiresistente bakterielle infektioner [4]. Den store fordel ved denne terapi er den løbende mutation af bakteriofager, hvorfor der vil kunne fremstilles bakteriofager mod en given resistent bakteriestamme [14]. Også andre sygdomme end infektionssygdomme, der er forårsaget af bestemte bakteriestammer, vil potentielt kunne behandles med bakteriofagterapi. I et nyligt publiceret studie i Nature gennemgås bl.a., hvordan endolysinproducerende Enterococcus faecalis er forbundet med meget forringet prognose hos patienter med alkoholisk hepatitis, og hvordan bakteriofagterapi potentielt vil kunne bruges i behandlingen af disse patienter [29].

På trods af lovende resultater mangler der dog meget, før effekten af bakteriofagterapi kan fastslås med sikkerhed. Især er der behov for en langt bedre forståelse af dosis, behandlingsvarighed, sikkerhed og behandlingsrespons [30]. Især må resultater fra randomiserede kliniske forsøg afventes, på trods af at disse kan være vanskelige at udføre ved en så kompleks behandlingsform, som personaliseret bakteriofagterapi, hvor behandlingen bør være forudgået af in vitro-test af bakteriofagernes effekt. Den fremtidige anvendelse af bakteriofagterapi kommer også i høj grad til at afhænge af, hvordan terapien reguleres. Præfabrikerede bakteriofagprodukter må forventes at miste effekt pga. udvikling af resistens, hvorfor det er vanskeligt at se en forretningsmodel for medicinalvirksomheder.

Bakteriofager fremstillet specifikt mod enkelte patienters sygdomsfremkaldende bakterier har stort potentiale i kampen mod multiresistente bakterier. Dog er det meget vanskeligt at se en forretningsmodel også for denne terapi. Muligheden for at tilbyde patienterne denne behandling afhænger derfor af, hvordan bakteriofagproduktion og -behandling reguleres [25]. Hvis denne proces gøres for kompleks og omkostningstung, er der en risiko for, at patienterne ikke vil kunne tilbydes denne potentielt livreddende behandling. Der forestår derfor de danske og europæiske sundhedsmyndigheder en stor opgave med at adressere denne problemstilling i samarbejde med klinikere. Den belgiske model, hvor bakteriofager produceres som magistrelt produkt mod en kompensation til det fremstillende laboratorium, vurderes at være en mulig løsning på en del af disse problemstillinger [27]. Hvis der på et tidspunkt er et dansk laboratorium, der kan producere og er godkendt til at fremstille bakteriespecifikke bakteriofagprodukter, vil disse forventeligt kunne udskrives som magistrelt fremstillede lægemidler ligesom i Belgien.

KONKLUSION

Bakteriofagterapi kan potentielt blive en vigtig del af behandlingen af multiresistente bakterielle infektioner. Der er inden for de seneste år publiceret lovende resultater af bakteriofagterapi i behandlingen af kritisk syge patienter. Der mangler dog både forskning og udvikling af danske produktionsfaciliteter, før behandlingen kan blive tilgængelig i større skala i Danmark. Derudover vil regulering og honorering af behandling også være afgørende for, hvor udbredt behandlingen vil blive. Det er meget vanskeligt at se en rentabel økonomisk model for denne komplekse behandlingsform.

KORRESPONDANCE: Lars Hestbjerg Hansen. E-mail: lhha@plen.ku.dk
ANTAGET: 5. maj 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 29. juni 2020
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
TAKSIGELSER: Christian Emdal Graabech Sørensen takkes for gennemlæsning af artiklen og faglig sparring. Ulla Holm takkes for kontrol af sprog og tegnsætning samt gennemlæsning ved en ikkefagperson. Lægemiddelstyrelsen og Sundhedsstyrelsen takkes for assistance i form af korrekt vejledning om lovgivning af bakteriofagterapi. Søren Cold takkes for gennemlæsning og faglig sparring
LITTERATUR: Findes i artiklen på Ugeskriftet.dk