Pancreascancer

På verdensplan er pancreascancer den fjerdehyppigste årsag til kræftrelateret død. Hvis tidlig opsporing og behandling ikke forbedres, forventes det, at pancreascancer vil blive den næsthyppigste årsag til kræftrelateret død i 2030 [1]. Sygdommen har en dyster prognose, dels pga. dens tavse natur, som resulterer i, at patienter på diagnosetidspunktet har en fremskreden sygdom, og dels pga. mangel på valide tumormarkører [2]. Derudover kan tumorer i tidlige stadier, makrovaskulær tumorinvolvering og tilstedeværelsen af små levermetastaser være vanskelige at diagnosticere nøjagtigt med konventionel billeddannelse [1]. Der er derfor et stort behov for nye diagnostiske metoder, som kan være en hjælp til, at diagnosen kan stilles tidligt.

FOREKOMST OG PATOFYSIOLOGI

Incidensen af pancreascancer er stigende med omkring 1.000 nye tilfælde om året i Danmark [3]. På diagnosetidspunktet har omkring 20% af alle patienter med pancreascancer lokalt avanceret sygdom, og ca. 60% har metastaser [4]. Forekomsten af pancreascancer stiger kraftigt med alderen med en medianalder på 71 år på diagnosetidspunktet [5]. Der er næsten ligelig kønsfordeling [3]. Som for mange andre cancerformer menes pancreascancer at være associeret med inflammation, f.eks. ved akut pankreatitis [6]. Hvis det inflammatoriske pres ikke nedbringes, kan akut pankreatitis udvikle sig til kronisk pankreatitis, som med tiden kan fostre et miljø for udvikling af pancreascancer [7, 8]. I sjældne tilfælde kan pancreascancer tilskrives nedarvede eller de novo-varianter i PRSS1, hvilket initialt manifesterer sig som kronisk pankreatitis, der senere kan udvikle sig til pancreascancer [9]. Derudover er Peutz-Jeghers’ syndrom (STK11/LKB1), Lynchs syndrom (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2), arveligt malignt melanom (CDKN2A, CDK4) og multipel endokrin neoplasi 1 (MEN1) også associeret med forhøjet risiko for pancreascancer [10-13]. Overvægt og diabetes gennem længere tid kan også påvirke miljøet i pancreas og fremme cancerudvikling [10]. Omvendt kan nydiagnosticeret diabetes være et tidligt tegn på pancreascancer [14].

UDREDNING OG DIAGNOSE

De mest almindelige symptomer på pancreascancer er uspecifikke og omfatter: øvre abdominal- og rygsmerter, ikterus, vægttab, nedsat appetit, kløe, træthed og nyopstået diabetes. Et dansk kohortestudie med 5.926 patienter diagnosticeret med pancreascancer viste, at mange havde signifikant flere kontakter til almen praksis, et år før diagnosen blev stillet, oftest pga. nyopstået diabetes. Derudover havde patienter med pancreascancer væsentligt flere hospitalskontakter, 11 måneder før diagnosen blev stillet [15].

Udredning og diagnose af pancreascancer hviler ofte på flere billeddiagnostiske modaliteter, såsom transabdominal UL-skanning, MR-skanning og CT [5]. UL-skanning har en lav sensitivitet og specificitet og anvendes derfor ikke til stadieindeling af pancreascancer [16]. MR-skanning har høj sensitivitet og specificitet på hhv. 86% og 82%. Brugen af MR-skanning er begrænset af pris og kapacitet [5]. CT er den mest anvendte undersøgelse til diagnose, stadiebestemmelse og resektabilitetsvurdering [16] med en sensitivitet op mod 93% og en specificitet op mod 89% [17]. Dog kan tumorer < 3 cm i diameter være vanskelige at påvise ved CT. Til påvisning af levermetastaser ses høj sensitivitet ved anvendelsen af CT eller MR-skanning, men ved små levermetastaser mindskes sensitiviteten til under 40% [17]. Derfor viser det sig hos mere end 20% af patienterne først under operationen, at de har fremskreden sygdom [17]. Ved diagnostisk usikkerhed kan endoskopisk UL-vejledt biopsi udføres. Det er ikke nødvendigt med en histologisk diagnose, for at patienter tilbydes kirurgisk resektion, hvilket til gengæld er tilfældet forud for onkologisk behandling [5, 16].

Stadiet af pancreascancer afgøres iht. Union Against Cancer (UICC)s klassifikationssystem (Figur 1). UICC’s klassifikationssystem omfatter fire overordnede stadier, fra tidlig til fremskreden sygdom, baseret på TNM-klassifikation af tumorstørrelse, spredning til lymfeknuder og metastaser. I klinisk praksis opdeles tumorer yderligere i tre brede kategorier baseret på tumorens resektabilitet; resektabel, lokalt avanceret og ikkeresektabel [18].

BEHANDLING OG PROGNOSE

Pancreascancer er aggressiv med hyppig fokal perineural og vaskulær lokalinfiltration og tidlige fjernmetastaser, hvorfor kurativ kirurgisk resektion ikke er mulig hos en høj andel af patienterne [1]. Femårsoverlevelsen blandt patienter med pancreascancer i Danmark har gennem flere år ligget uforandret lavt på omkring 5% [3], hvor næsten alle overlevende er blandt de 20% af patienterne, der har gennemgået kirurgisk resektion [3]. Selv for subgruppen af patienter med resektabel tumor forbliver prognosen dårlig med en femårsoverlevelse efter resektion på 26% [3].

For patienter med resektabel sygdom afhænger den kirurgiske resektion af tumorens placering i pancreas [19]. For tumorer i caput pancreatis udføres Whipples operation, som omfatter fjernelse af caput pancreatis, en del af ventriklen, duodenum, galdeblæren, ekstrahepatiske galdeveje samt lymfeknuder omkring pancreas [19]. Resektion af caput pancreatis er den hyppigst udførte kurative resektion, idet 65-75% af de maligne tumorer sidder i dette område [5]. Ved cancer i cauda pancreatis fjernes den distale del af pancreas og milten. Cancer i cauda pancreatis er for det meste ikkeresektabel på diagnosetidspunktet, idet tumoren oftest opdages i et avanceret stadium. Derfor er langtidsoverlevelsen typisk dårligere end ved cancer i caput pancreatis [19]. Dog er den postoperative morbiditet og mortalitet efter distal resektion den samme som efter Whipples operation [3]. Total pankreatektomi kan være nødvendig, hvis der er tale om diffust infiltrerende tumor. Total pankreatektomi medfører både endo- og eksokrin insufficiens, men pga. bedre enzymsubstitution og diabetesbehandling kan proceduren nu foretages med bedre langtidsoverlevelse end tidligere [5, 19]. De vigtigste komplikationer i forbindelse med kirurgisk pancreasresektion er blødning, absces og fisteldannelse, dog er interventionskrævende komplikationer ikke så hyppige i Danmark [19]. Pancreasresektioner er til gengæld forbundet med nedsat livskvalitet og høj risiko for vedvarende senfølger [3].

Som post resektion-behandling anbefales adjuverende kemoterapi rettet mod mikrometastaser. Patienter, der får kemoterapi efter resektionen af pancreascancer, har en signifikant højere femårsoverlevelse end patienter, der ikke får kemoterapi efter resektionen [1]. Patienternes performancestatus (PS), alder og komorbiditet er stærkt betydende for overlevelsen. Svækkede patienter med lav PS tåler typisk ikke behandlingen og har dermed øget risiko for livstruende bivirkninger. I Danmark tilbydes egnede patienter i PS 0-1 adjuverende behandling som seks måneders kombinationskemoterapi med folinsyre, fluorouracil, irinotecan og oxaliplatin eller kombinationsbehandling med gemcitabin-capecitabin [4]. Patienter, som ikke tåler kombinationskemoterapi, tilbydes seks måneders behandling med gemcitabin [4]. PRODIGE 24-studiet viste, at folinsyre, fluorouracil, irinotecan og oxaliplatin gav en signifikant længere samlet medianoverlevelsestid (OS) end gemcitabin. Dog fandtes svære bivirkninger hos 76% af de patienter, som var blevet behandlet med folinsyre, fluorouracil, irinotecan og oxaliplatin sammenlignet med 52% af de patienter, som kun fik gemcitabin [20].

For patienter med ikkeresektabel sygdom tilbydes kun palliativ onkologisk terapi. Behandlingen er lindrende og livsforlængende. Patienter i PS 0-1 tilbydes kombinationskemoterapi med folinsyre, fluorouracil, irinotecan og oxaliplatin, gemcitabin/nanoparticle albumin-bound-paclitaxel eller gemcitabin-flouropyrimidin [4]. Patienter i PS 2 tilbydes gemcitabin alene [4]. Et nyere dansk studie viste, at patienter, der blev behandlet med folinsyre, fluorouracil, irinotecan og oxaliplatin, havde en median-OS på 10 mdr., mens de, der blev behandlet med gemcitabin, havde en median-OS på 5 mdr. [21].

Ca. 40% af patienterne i Danmark har PS 3 eller svære komorbiditeter på diagnosetidspunktet og er dermed hverken egnet til kirurgisk eller onkologisk behandling. Hos denne gruppe er palliativ behandling det eneste mulige tiltag, hvilket resulterer i en median-OS på kun en måned fra diagnosetidspunktet [3].

TIDLIG OPSPORING OG FREMTIDIGE DETEKTIONSMULIGHEDER

I det seneste årti har forskningen især fokuseret på udvikling af potentielle biomarkører til tidlig opsporing af pancreascancer. Pancreascancertumorer er ikke en hurtigtvoksende tumortype, og tumoren forbliver ofte begrænset i pancreas i årevis [22]. Der går formentlig ca. ti år fra de første cancerceller er opstået, til tumoren er symptomgivende. Dog er den gennemsnitlige tid for fordobling af cellemassen for en tumor i fremskredent stadium ca. 40 dage [23]. Derfor har screeningsværktøjer, der kan opspore tumoren i et tidligt stadie et stort potentiale for at forbedre prognosen. Målet med tidlig påvisning af pancreascancer hos asymptomatiske patienter er rationelt, men indtil videre upraktisk pga. lav forekomst af pancreascancer i den almindelige befolkning. Derfor har man i flere studier anbefalet en mere målrettet screening for pancreascancer blandt højrisikogrupper [24].

Serumkulhydratantigen 19-9 (CA19-9) er den mest anvendte biomarkør til symptomatiske pancreaspatienter. I den kliniske dagligdag benyttes CA19-9 til at understøtte diagnosen, forudsige prognosen samt belyse risikoen for recidiv efter resektion. CA 19-9 har en sensitivitet på 79% og en specificitet på 82%. CA19-9 har dog flere begrænsninger ved bl.a ikke at kunne skelne mellem cancer og sygdomstilstande med kronisk inflammation [25]. Derudover er CA19-9-niveauet forhøjet ved galdevejsobstruktion og er også identificeret i væv og serum fra patienter med andre gastrointestinale tumorer, herunder cancer i spiserøret, mave og galdevejene [25]. I flere studier har man undersøgt anvendeligheden af ​​CA 19-9-serumniveauer som et screeningsværktøj blandt asymptomatiske personer [26, 27]. Studierne tyder på, at CA19-9 ikke har nogen nytte som screeningsmarkør hos asymptomatiske personer pga. lav positiv prædiktiv værdi (0,5-0,9%).

I de seneste år er andre biomarkører til tidlig opsporing af pancreascancer blevet undersøgt, heriblandt karcinoembryonalt antigen og cancerantigen 125 (CA-125). Begge har vist sig at være mindre anvendelige end CA 19-9. Hos patienter med pancreascancer varierede biomarkørernes sensitivitet fra 39% til 56% og specificiteten var 75-90% [28].

Som noget nyt har man undersøgt tilstedeværelsen af cirkulerende genmateriale udskilt fra cancerceller ved oprensning fra rutineblodprøver (liquid biopsy). Med denne minimalt invasive og risikofrie metode kan man påvise tumorassocierede komponenter såsom cirkulerende tumor-DNA, ekstracellulære vesikler og cirkulerende tumorceller, som hver især giver genetisk information om den underliggende pancreascancer. Denne metode besidder fordele ved tidlig påvisning af pancreascancer, selvom den er i sin vorden og endnu ikke anvendt i rutinemæssig klinisk praksis [29].

KONKLUSION

Mens forbedret diagnose og behandling er evident for mange typer kræft, står pancreascancer tilbage som en af de hyppigste og mest dødelige kræfttyper i fremtiden. Tidlig detektion og screening af højrisikogrupper ville kunne nedsætte incidensen, som det er sket for bl.a. tarmkræft, brystkræft og livmoderhalskræft. Med de nye teknologier inden for molekylærbiologien og en sammenkobling med kliniske fænotypiske data vil vi formentlig kunne identificere flere potentielle biomarkører og skabe en bedre risikoprofil i fremtiden.

Korrespondance Srdan Novovic. E-mail: Srdan.Novovic@regionh.dk

Antaget 13. april 2023

Publiceret på ugeskriftet.dk 5. juni 2023

Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2023;185:V01230020