Psykedeliske stoffer i behandlingen af psykiatriske lidelser

Psykoaktive planter og svampe har i årtusinder været anvendt i traditionel medicin og i spirituelle ceremonier. Forskningen i de psykedeliske stoffer psilocybin, ketamin, lysergsyrediethylamid (LSD), 3,4-methylendioxymetamfetamin (MDMA) og N,N-dimethyltryptamin (DMT) til behandlingen af psykiatriske lidelser har fået fornyet interesse, og flere af stofferne er blevet undersøgt i kontrollerede kliniske forsøg.

I denne artikel sættes der fokus på de psykedeliske stoffer, der har været undersøgt i RCT’er til behandling af depression og PTSD. De foreløbige studier tyder på effekt af ketamin mod depression [1], psilocybin mod end-of-life depression [2] og behandlingsresresistent depression [3] og af MDMA mod PTSD [4].

KLASSIFIKATION OG EFFEKTER

Psykedeliske stoffer er psykoaktive stoffer, der inducerer ændringer i perception, kognition og affekt. De forekommer naturligt eller kan være syntetiske.

Effekterne er person- og dosisafhængige. Hyppigt beskrevet er eufori, intense emotionelle reaktioner, følelse af samhørighed med andre samt visuelle og auditive perceptionsforstyrrelser og i visse tilfælde hallucinationer. Herudover er der beskrevet opløsning af selvet og ændret tidsfornemmelse. Dysfori, angst og ekstrem frygt, paranoia og andre psykosesymptomer er også hyppigt beskrevet. Der er rapporter om såkaldte bad trips, hvor personen har begået desperate handlinger inkl. selvmord og drab under indflydelse af LSD eller psilocybin [5, 6]. Dissociation, dvs. følelse af at være adskilt fra virkeligheden, er især beskrevet ved ketamin og inkluderer derealisation og depersonalisation [1, 7].

MULIGE VIRKNINGSMEKANISMER

Klassiske psykedeliske stoffer: psilocybin, lysergsyrediethylamid og N,N-dimethyltryptamin

De klassiske psykedeliske stoffer aktiverer serotonin-2A-receptoren (5HT_2A), som muligvis er associeret med depression [8].

Aktiveringen af 5HT_2A og deraf følgende nedregulering øger forbindelsen mellem sensoriske og somatosensoriske netværk og hæmmer default mode network (DMN). Dette netværk er overaktivt hos mennesker med depression [9]. Hos raske aktiveres det, når man fokuserer på indre mentale processer såsom dagdrømme og selvbiografisk hukommelse, og DMN er inaktivt under kognitiv opgaveudførelse. Anatomisk udgøres DMN af den bageste cingulate cortex, præcuneus, mediale præfrontale cortex (mPFC) og inferiore parietale cortex [10].

Ikkeklassiske psykedeliske stoffer

Ketamin og esketamin

Ketamin findes som en racemisk blanding af enantiomererne S- og R-ketamin. Esketamin indeholder kun S-ketamin.

Begge former blokerer N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorerne i cortex og øger frigivelsen af glutamat. Den antidepressive effekt er søgt forklaret ved øget neuroplasticitet i hippocampus, mPFC og laterale habenula [11].

MDMA

MDMA hæmmer genoptagelsen af serotonin og i mindre grad dopamin og noradrenalin i synapserne. Øget frigivelse af oxytocin menes også at spille en rolle [12].

MDMA’s angstdæmpende effekt eliminerer betingede angstreaktioner. Dette letter muligvis terapeutisk arbejde med traumatiske erindringer ved PTSD. MDMA ændrer desuden konnektiviteten i højre insula, og det menes at mediere prosociale og empatiske følelser. Den angstdæmpende effekt medieres af øget serotonin i amygdala og nucleus accumbens [13].

RESULTATER

Psilocybin mod depression

Et systematisk review med metaanlayse inkluderende to RCT’er (N = 29) [14] og (N = 51) [15] undersøgte effekten af psilocybin mod depression ved livstruende sygdom målt ved Beck Depression Inventory (BDI). Psilocybin viste en hurtigt indsættende antidepressiv effekt, der var vedvarende efter seks måneder [16, 17] (Tabel 1).

Et RCT af psilocybin mod depression (N = 27) viste signifikant respons: > 50% reduktion af Hamilton Depression Rating Scale-score hos 71% af patienterne [2]. Ved 12-måneders followup havde 75% af patienterne fortsat signifikant respons [17].

Et randomiseret dobbeltblindet studie sammenlignede psilocybin med escitalopram mod moderat-svær depression (N = 59). Psilocybingruppen modtog to doser psilocybin a 25 mg med tre ugers mellemrum og daglig placebo i seks uger, imens escitalopramgruppen modtog 1 mg psilocybin med tre ugers mellemrum og 20 mg escitalopram dagligt i seks uger. Antidepressiv effekt blev fundet i 70% af patienterne i psilocybingruppen og 48% i escitalopramgruppen. Trods 22% absolut forskel (95% konfidens-interval (KI): –3-48) var der ikke signifikant forskel mellem de to arme, men de sekundære outcomes, bl.a. behandlingsrespons efter første dosis psilocybin, viste reduktion på –5,7 point Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Report (QIDS-SR) mod –2,8 i escitalopramgruppen (95% KI: –5,5-–0,4). Hyppigheden af bivirkninger var ens i grupperne [18].

Et nyt randomiseret dobbeltblindet fase 2b-studie mod behandlingsresistent depression viste signifikant effekt ved 25 mg som enkeltdosis sammenlignet med 1 mg, hvor incidensen af respons var 37% efter tre uger, defineret som > 50% reduktion af score på Montgomery & Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Studiet rapporterede om forværring af suicidaltanker hos tre forsøgspersoner i 25 mg-gruppen [3].

N,N-dimethyltryptamin mod depression

Et dobbeltblindet placebokontrolleret studie undersøgte effekten af DMT, som er et aktivt stof i ayahuasca – en te fremstillet af planten Banisteriopsis caapi – til behandlingsresistent depression. Studiet (N = 29) viste en signifikant reduktion i MADRS- og Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)-scorer sammenlignet med placebo. Remissionsraten viste tendens mod signifikans på dag 7 (36% v. 7%, p = 0,054) [19] (Tabel 2).

Lysergsyrediethylamid

Der var ingen RCT’er, der undersøgte LSD til behandlingen af depression eller PTSD. Derimod har et nyligt studie vist effekt af såkaldt mikrodosering sv.t. placebo [20].

Ketamin mod behandlingsresistent depression

Et systematisk review med metaanalyse [1] af 36 RCT’er for ketamin mod behandlingsresistent depression (N = 2.903) viste, at både racemisk ketamin og esketamin er associeret med signifikant antidepressiv effekt målt med hhv. MADRS og HDRS. Ni studier anvendte esketamin, mens 27 anvendte racemisk ketamin i subanæstetiske doser. Metaanalysen konkluderede, at kvaliteten af studierne generelt var høj, og at begge former for ketamin var associeret med signifikant respons (relativ risiko (RR) = 2,14; 95% KI: 1,72-2,66; I² = 65%), remission (RR = 1,64; 95% KI: 1,33-2,02; I² = 39%), reduktion af depressionsscore (d = –0,63; 95% KI: –0,80-–0,45) mod placebo, samt at begge former er evidensbaserede behandlinger for depression [1].

Et systematisk review sammenlignede effekten af racemisk ketamin og esketamin mod depression i 24 studier og konkluderede, at racemisk ketamin havde større behandlingsrespons (RR = 3,01 vs. RR = 1,38) og remissionsrater (RR = 3,70 vs. RR = 1,47) end esketamin.

Administrationsmetoder varierede mellem i.v., intranasalt, subkutant og peroralt. Doseringerne og behandlingsvarigheden varierede også i studierne, og followup var 1-6 uger [1, 21].

3,4-methylendioxymetamfetamin mod PTSD

Et systematisk review med metaanalyse inkluderede seks studier (N = 181), hvoraf tre var randomiserede placebokontrollerede studier, herunder et fase 3-studie og tre randomiserede dosis-respons-fase 2-studier. Resultaterne viste, at MDMA-assisteret psykoterapi reducerede PTSD-symptomer bedre end konventionel psykoterapi plus placebo. Dobbelt så mange i gruppen, der fik MDMA-assisteret psykoterapi, opfyldte ikke længere kriterierne for PTSD (RR = 2,10; 95% KI: 1,37-3,21) sammenlignet med kontrolgruppen [22]. PTSD-symptomer blev reduceret en til to måneder efter MDMA-assisteret psykoterapi. I fire af studierne forblev effekten signifikant, og andelen af dem, der ikke længere opfyldte kriterierne for PTSD, steg fra 56% til 67% (p < 0,05) ved 12-måneders followuppen [23] (Tabel 3).

DISKUSSION

I to RCT’er fandt man, at psilocybin har en hurtigt indsættende antidepressiv effekt ved depression hos cancersyge, og at effekten var vedvarende ved seksmåneders followuppen.

Ydermere viste et andet studie, at psilocybin havde antidepressiv effekt mod depression, som persisterede ved 12-måneders followuppen.

Svagheder ved studierne inkluderer små populationsstørrelser, stor heterogenitet og indbyggede problemer med blinding og placebokontrol.

I et seksugers RCT havde to doser med psilocybin en antidepressiv effekt ved moderat-svær depression, der ikke var signifikant større end escitaloprams. Effekten af psilocybin var dog større efter én dag. Studiet havde ingen placebogruppe, hvorfor der ikke kan drages endelig konklusion om effekt.

Det nyeste psilocybinstudie mod behandlingsresistent depression viste en respons på 37% i gruppen, der fik 25 mg, hvilket er højere end remissionsraten på 8-18% ved tredjevalgsbehandling [24]. Begrænsninger ved studiet er vanskelighed med blinding og eksklusion af personer med øget selvmordsrisiko.

Det eneste RCT af DMT mod depression fandt ved dag 7 reduktion af depressionsscore i DMT-gruppen med en trend mod signifikans. Studiet havde kun 29 deltagere og kort followup.

Et review fra 2021 undersøgte i 14 kliniske studier »risk-benefit«-profilen af klassiske psykedeliske stoffer. I det blev det konkluderet, at bivirkningerne, herunder angst, kvalme, svimmelhed, palpitationer, konfusion og perceptionsforstyrrelser, ikke var alvorlige og var begrænset til behandlingsdagen [25].

Et systematisk review af 36 RCT’er konkluderede, at både racemisk ketamin og esketamin er evidensbaserede behandlinger mod depression. Kun esketamin i næsespray er godkendt af Food and Drug Administration og European Medicines Agency. Dette til trods for, at et systematisk review med komparativ analyse viste, at racemisk ketamin havde større effekt. Det kan skyldes, at racemisk ketamin har mere udtalte bivirkninger, såsom sedation, og at der for esketamin er flere langtidsstudier med større populationer [21].

Metaanalysen pegede på stor heterogenitet i administrationsform og doser samt kort followup (1-6 uger) i studierne [1]. Esketamin i næsespray må kun administreres på udvalgte klinikker, under klinisk observation og i kombination med en selektiv serotonin-genoptagelses-hæmmer (SSRI) eller selektiv serotonin- og noradrenalin-genoptagelses-hæmmer (SNRI) [26, 27].

Medicinrådet har i en vurderingsrapport konkluderet, at den samlede værdi af esketamin i kombination med SSRI eller SNRI sammenlignet med SSRI eller SNRI alene til voksne med behandlingsresistent depression ikke kan kategoriseres efter Medicinrådets metoder. Dette skyldes bl.a., at den længerevarende effekt på livskvalitet ikke er tilstrækkeligt belyst. Efter fire uger har esketamin ingen dokumenteret merværdi, når det kommer til livskvalitet. Og det skyldes, at studiepopulationerne ikke afspejler majoriteten af patienter i dansk klinisk praksis, da patienter med komorbiditet er ekskluderet [28]. Desuden var effect size relativt lille. Alle studierne har dog et problem med blindingen, fordi patienter, der får aktivt stof, ofte vil opleve dissociative symptomer.

Der er behov for større studier med længere followup for at bestemme ketamins sikkerhed og langtidseffekter, ligesom det er et problem, at der til dato kun er studier udført af producenten.

Studierne af MDMA-assisteret terapi var små, og kun tre af de seks studier havde en placebogruppe. Herudover er der indbyggede problemer med blinding. Igangværende fase 3-studier undersøger MDMA-assisteret terapi i større populationer.

MDMA er et rusmiddel med misbrugspotentiale og har potentielt alvorlige bivirkninger, herunder hypertermi, kardiovaskulære events og nyrepåvirkning, og dyrestudier tyder på neurotoksisk effekt [29]. Der var i studierne ikke rapportering om alvorlige bivirkninger, men risikoen for kardiovaskulære komplikationer og misbrug bør overvejes.

Samlet kan konkluderes, at psykedeliske stoffer er potente psykoaktive stoffer med lav risiko for somatiske bivirkninger med undtagelse af ketamin og MDMA, men risikoen for psykiatriske komplikationer, herunder psykoser og selvmord, bør overvejes, da de foreløbige studier ekskluderer patientgruppen, der har højere risiko for disse komplikationer. Der er behov for større studier med standardiserede RCT-protokoller for at belyse langtidseffekter og risici ved brug til en bredere gruppe patienter. Psykedeliske stoffer kan endnu ikke anbefales til behandling af depression og PTSD.