Hepatitis B hos børn

Formålet med denne artikel er at beskrive hepatitis B-infektion hos børn og unge samt informere om forbedret diagnostik og behandlingstilbud til denne gruppe patienter. Hepatitis B skyldes infektion med hepatitis B-virus (HBV). Pga. immunmedierede mekanismer kan HBV forårsage akut leversvigt, akut hepatitis, kronisk hepatitis, levercirrose og hepatocellulært karcinom (HCC) hos såvel børn som voksne [1]. Trods eksistensen af en effektiv vaccine og screening af donorblod er HBV-infektion et stort globalt problem. Omkring en tredjedel af jordens befolkning har været eller er inficerede, og ca. 400 millioner er kroniske bærere af hepatitis B [2]. Kronisk hepatitis B blev anmeldelsespligtig i Danmark i 2001. Det eksakte antal kronisk HBV-inficerede personer i Danmark er ukendt, men det skønnes at være omkring 15.000, hvoraf omkring 5% er under 19 år [3]. HBV er et lille dobbeltstrenget DNA-virus af Hepadna-

familien med otte genotyper baseret på nukleotidsekvenshomologi. Genotypen har betydning for

spontanforløbet af HBV-infektion og responsen på behandling [4]. Virusset består af en kappe og en kerne. Viruskernen, hepatitis B core antigen (HbcAg), indeholder genomet og DNA-polymerase. Viruskappen består af overfladeantigen, hepatitis B virus surface antigen (HBsAg), som kan måles i perifert blod. Endvidere måles e-antigen, hepatitis B e antigen (HBeAg), der findes i viruskernen som udtryk for virusreplikationsaktivitet og dermed smitsomhed. Såfremt en person er smittet med en HBV-mutant, produceres HBeAg muligvis ikke. Personer, der er positive for HBsAg i mere end seks måneder har kronisk HBV-

infektion (Tabel 1). Hvis antistof mod kerneantigenet (anti-HBc) er til stede, betyder det en immunaktivering i levercellerne. Det dannes efter alle infektioner, men ikke efter vaccination. Efter gennemgået HBV-infektion og efter vaccination er anti-HBs-test positiv. Moderne molekylærbiologiske teknikker anvendes til påvisning af antigen/antistoffer, viral load (HBV-DNA) og genotypning.

 

 

HEPATITIS B-TRANSMISSION

HBV transmitteres primært via blod, men kan smitte via andre kropsvæsker såsom spyt, sæd og vaginalsekret [5, 6], og mennesket er den eneste smittekilde. HBV kan overleve i mere end syv dage på tørre overflader, hvilket forklarer risikoen for intrafamiliær transmission. Hyppigheden af transmission af HBV-

infektion imellem børn afhænger af population og verdensdel. I områder med høj forekomst som Asien, Afrika, Sydeuropa og Latinamerika, hvor mere end 8% af befolkningen er kroniske bærere, forekommer HBV-infektion hovedsageligt i den tidlige barndom. Siden 2005 er alle gravide i Danmark blevet screenet for HBV-infektion, således at behandling med henblik på reduktion i viral load kan initieres og mor til barn-transmission (vertikal transmission) reduceres [7]. Man fraråder ikke HBV-positive mødre at amme [8]. Vaccination mod HBV er på nuværende tidspunkt desværre ikke en del af det danske børnevaccinationsprogram, dog tilbydes der gratis vaccination af børn med HBV-positive mødre og børn i institutioner med HBV-inficerede personer. Desuden tilbydes der gratis vaccination til pårørende i en husstand med en kronisk HBV-inficeret person og til eventuelle sexpartnere [9].

Risikoen for at blive kronisk bærer er afhængig af persons alder på smittetidspunktet: Jo yngre personen er, jo højere er risikoen for at blive kronisk bærer. Dette skyldes et umodent immunsystem ved fødslen og de første leveår. Risikoen for at blive kronisk hepatitis B-bærer er ca. 90% ved smitte fra fødsel og er relateret til moderens virologiske status og genotype [10]. Sker smitten i løbet af de fem første leveår, vil 20-30% blive kroniske bærere, mod 5% hos ældre børn og voksne [11]. I Danmark ses HBV-tilfælde oftest hos børn, der er adopteret fra endemiske områder, og børn af inficerede mødre, hvor de nyfødte ikke fik relevant profylaktisk behandling. Disse grupper af børn bør screenes for HBV, ligeledes bør børn, der skal påbegynde behandling med immunmodulerende stoffer, screenes. WHO anbefaler vaccination med såvel HBV-vaccine som hepatitis B-immunglobulin inden for 12 timer med margin op til 24 timer postnatalt til nyfødte af HBsAg-postive mødre. Revaccination gives efter 1, 2 og 12 måneder, hvilket giver 90-98% beskyttelse [9, 12, 13].

 

KLINIK

Inkubationstiden er 40-160 dage, men størstedelen af de HBV-inficerede børn er asymptomatiske eller har blot let forhøjede leverenzymer. Symptomerne kan være kvalme, opkastning, nedsat appetit og subfebrilia i prodromalstadiet, hvorefter ikterus og transaminasestigning kan ses. Nogle får ledsmerter og

hududslæt. Fulminant hepatitis er sjælden. Akut HBV-infektion diagnosticeres ved at kombinere sygehistorie, kliniske og biokemiske fund med påvisning af HBsAg og/eller anti-HBc-immunglobulin M, der normalt kun ses ved akut hepatitis B-infektion eller ved flare-ups i kronisk hepatitis, imens HBsAg er positiv ved såvel akut som kronisk HBV-infektion (Tabel 1).

HBV-infektionens forløb inddeles traditionelt i fire faser, hvor serologi og biokemi spiller en afgørende rolle, da symptomerne på HBV-infektion hos børn ofte er vage. De fire faser er: immuntolerantfasen, immunaktiveringsfasen, inaktiv infektions-fasen og reaktiveringsfasen (Figur 1).

 

 

Immuntolerantfasen

Patienter i immuntolerantfasen er HBeAg-positive med højt viral load, men uden biokemisk og histologisk sygdomsaktivitet. De fleste børn, som er smittet ved fødslen, befinder sig i denne fase, som kan vare 10-30 år. Børn i denne fase anbefales kontrolleret med 6-12 måneders intervaller for at holde øje med overgangen til immunaktiveringsfase.

 

Immunaktiveringsfasen

Patienter i immunaktiveringsfasen er HBeAg-positive med moderat højt viral load og med biokemisk og histologisk sygdomsaktivitet, der over tid kan udvikle sig til fibrose og HCC [14]. Denne fase ses hos børn med et utilstrækkeligt immunologisk respons på deres HBV-infektion. En stigning i alaninaminotransferase (ALAT)-værdien hos HBV-inficerede børn kan være associeret med spontan serokonvertering. Børn i denne fase anbefales kontrolleret med 3-6 måneders intervaller for at afdække behandlingsbehov eller spontan overgang til immunovervågningsfasen.

 

Inaktiv infektions-fasen

Patienter i inaktiv infektions-fasen er HBeAg-negative og anti-HBe-positive med lav viral load og uden biokemisk og histologisk sygdomsaktivitet. Denne fase ses hos børn, der i immunaktiveringsfasen har haft tilstrækkelig immunologisk respons på deres HBV-

infektion og er serokonverteret fra HBeAg til anti-HBe. Børn i denne fase anbefales kontrolleret med 6-12 måneders intervaller for at afdække eventuel

reaktivering.

 

Reaktiveringsfasen

Patienter i reaktiveringsfasen er typisk HBeAg-negative med positiv viral load. ALAT er normal eller let forhøjet. Årlige kontroller anbefales.

 

FORLØB

HBeAg-serokonvertering afhænger af barnets alder og maters HbsAg-status [15]. Faktorer, der er af betydning for clearing af HbeAg, blev undersøgt hos 169 raske børn, der var HbeAg- og HbsAgpositive. I dette studie konverterede blot 9,7% inden treårsalderen [16]. Der er fundet højere HbeAg-servokonverteringsrate hos horisontalt inficerede børn end hos vertikalt inficerede [17].

Levercirrose forekommer med en incidens på 2-3% pr. år efter 5-20 år med kronisk aktiv hepatitis [18]. Kroniske HBV-bærere har en livstidsrisiko på op til 25% for at få HCC, der oftest ses efter 30-40 år med kronisk aktiv hepatitis [19].

Modsat kronisk hepatitis C ses HCC også uden forudgående cirrose hos patienter med kronisk HBV-infektion. Det skønnes, at 30% af de patienter, der

er smittet perinatalt i de HBV-endemiske områder,

vil dø af deres leverlidelse på grund af cirrose eller HCC.

 

OPFØLGNING AF

KRONISK HEPATITIS B-VIRUS-INFICEREDE BØRN

Børn med kronisk HBV-infektion bør undersøges årligt af en børnelæge i henhold til specialeplanen. Klarlægning af smitteforhold og tidspunkt, komorbiditet og sociale forhold er vigtige parametre. Der skal screenes for hepatitis C og D, hiv-infektion samt autoimmun og metabolisk leversygdom. Endvidere skal niveauerne af immunglobuliner, ferritin og autoantistoffer (antinukleære antistoffer, glatmuskelantistof og antimitokondrieantistof) måles for at udelukke anden leversygdom.

Opfølgende kontrol af kronisk HBV-inficerede børn bør indeholde klinisk undersøgelse, serologiundersøgelse (måling af niveauerne af HBsAg, HBeAg, anti-Hbe og viral load) samt klinisk kemi-undersøgelse (måling af niveauerne af ALAT, aspartataminotransferase, gammaglutamyltransferase, bilirubin,

international normaliseringsratio, albumin, hæmoglobin og trombocytter). Endvidere kan alfaføtoprotein måles hvert andet år fra småbørnsalderen. Abdominal UL-skanning af abdomen, leverbiopsi og evt. fibroskanning er indiceret, inden der gives behandlingtilbud.

Forløbet af HBV-infektion hos børn er variabelt og relateret til alder på infektionstidspunktet, etnicitet, og hvorvidt infektionen er erhvervet vertikalt eller horisontalt. Serokonvertering fra HBeAg-positiv til HBe-Ag-negativ status sker spontant hos 2-5% hvert år, dog med højere hyppighed under puberteten [16], og er hos drenge relateret til testosteronniveau og tidlig debut af puberteten [19]. I et longitudinelt studie fra Italien har man fulgt kronisk HBV-inficerede børn, der HBeAg-serokonverterede, og man fandt, at 95% af børn uden cirrose havde inaktiv HBV-infektion, og hos 15% var HBsAg clearet [18]. Anti-HBs-serokonvertering sker spontant hos 0,5-2% hvert år [20], og disse betragtes som raske.

 

 

BEHANDLINGSSTRATEGI

Om kronisk HBV-infektion skal behandles medicinsk, afhænger af, hvilken fase sygdommen befinder sig i, og om der er leverfibrose. Risikofaktorer, der er forbundet med progressiv hepatisk inflammation og komplikationer, er bl.a. HBV-genotype, vedvarende viræmi og specifikke mutationer i HBV-genomet. Børn, der er over to år og har vedvarende forhøjelse af ALAT > 2-3 × øvre referencenivau og tegn på aktiv viral replikation (positiv HBeAg, HBV-DNA-niveauer > 105 kopier/ml eller 20.000 IE/ml i serum) i over tre måneder (immunaktiveringsfasen), kan tilbydes medicinsk behandling. Det er vigtigt at foretage leverbiopsi for at bedømme graden af leverskade.

Indikatorer for mulighed for god effekt af behandlingen er høje ALAT-værdier, lavt viral load og aktiv inflammation påvist i leverbiopsi. De børn, som skal tilbydes medicinsk behandling for deres kroniske HBV-infektion, bør følges af en infektionspædiater eller pædiatrisk hepatolog.

MEDIKAMENTELLE BEHANDLINGSMULIGHEDER

Kronisk HBV-infektion behandles med ligeværdige præparater, der supprimerer virusreplikation og er immunmodulerende [21]. Behandlingen kan være tidsbegrænset (interferon) eller vedvarende, og der er behandlingsrespons hos 30-40% af de behandlede børn [20].

Interferon-alfa gives subkutant tre gange ugentligt. Feber og influenzalignende symptomer er hyppige ved behandlingsopstart. Knoglemarvsdepression ses hos 20-40% [22], og autoimmun thyroideasygdom ses hos ca. 15%. Alopeci og mental påvirkning

er sjældne bivirkninger hos børn. De fleste børn gennemfører behandlingsperioden på 48 uger og følges tæt med hæmatologi, bestemmelse af nyretal, transaminaser og koagulationstal ved påbegyndelsen, herefter bestemmes månedlige værdier. Thyroideatal og viral load måles hver tredje måned. Behandlingen

anvendes ikke ved dekompenseret leversygdom,

cytopeni, alvorlig nyre- eller hjertesygdom og autoimmune sygdomme. Den største effekt af interferon-alfa-behandling ses hos de patienter, der har den største sandsynlighed for spontan serokonvertering og hos patienter med genotype A [23].

Lamivudin er en nukleosidanalog, der undertrykker virusreplikation. Effekten er dosisafhængig. Lamivudinbehandling giver få bivirkninger, og stoffet

gives peroralt. Det kan bruges ved dekompenseret cirrose. Resistensudvikling er stigende med behandlingsvarighed og er således på ca. 60% ved fem års behandling [24].

Adefovir er en nukleosidanalog, der giver mindre resistensudvikling end lamivudin. Adefovir er dog ikke så effektiv som tenofovir.

Tenofovir er en nukleosidanalog, der oprindelig blev godkendt til behandling af hiv. Resistensudvikling synes ikke at være et problem. Undersøgelser hos børn er planlagt.

Entecavir er en nukleosidanalog, der inhiberer HBV-replikation.Viral resistance is rare. Viral resistens er sjælden. Den er godkendt af FDA til børn over 16 år (Figur 2).

Børn, der er i behandling med nukleosidanaloger kontrolleres med hæmatologi, måling af nyrefunktion, levertal og koagulationstal efter en måneds behandling herefter hver tredje måned, hvor også viral load kontrolleres. Behandling kan evt. ophøre 6-12 måneder efter HBeAg-serokonvertering. Efter behandlingsophør kontrolleres børnene efter to, fire og seks uger med henblik på flare-up.

Børn med samtidig kronisk hepatitis V, HDV, hiv-infektion eller med resistent HBV-infektion udgør en særlig gruppe, og behandlingsstrategier for denne gruppe beskrives ikke i denne artikel.

 

KONKLUSION

HBV-infektion hos børn er et stort problem på verdensplan. Børn, der er inficeret perinatalt og ikke har haft serokonvertering, er prædisponerede til udvikling af levercirrose og HCC. De nuværende antivirale behandlingsmuligheder kan ikke fjerne HBV-infektionen. Antiviral terapi er indiceret hos børn og unge med kronisk infektion og påvirkning af levervæv, men brugen af godkendt medicin til HBV-inficierede børn og unge begrænses af midlernes bivirkningsprofil og risikoen for udvikling af resistens. Antiviral HBV-behandling tåles generelt bedre af børn og unge end af voksne.

 

Korrespondance: Vibeke Brix Christensen, Gl. Strandvej 164, 3050 Humlebæk. E-mail: brixchr@dadlnet.dk

Antaget: 30. maj 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. august 2013

Interessekonflikter: