Systemisk lupus erythematosus og graviditet

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en autoimmun systemisk sygdom, hvori der indgår komplekse mekanismer, herunder immunkompleksmedieret inflammation med tilhørende vævsskade. SLE kan debutere i alle aldersgrupper, men rammer dog hyppigst kvinder i den fertile alder. Disse kvinder blev indtil for få årtier siden helt frarådet graviditet, men ny interesse for forskning
i disse tilstande har nedsat forekomsten af graviditetskomplikationer betydeligt over de seneste 50 år; fra ca. 40% i 1960’erne til mindre end 15% i de senere år [1]. Omend de fleste kvinder med SLE i dag har ukomplicerede graviditeter med en succesrate på ca. 90% [1], er nogle graviditeter forbundet med forskellige risici for både mor og barn, hvorfor SLE-graviditeter generelt klassificeres som risikograviditeter.

Graviditet hos kvinder med SLE kan føre til øget sygdomsaktivitet, men omvendt kan sygdomsaktivitet også medføre graviditetskomplikationer [2].

Komplikationerne kan være direkte relateret til moderens antistoffer eller til placental dysfunktion; ved graviditet hos kvinder med SLE er der således en højere risiko for præeklampsi på 14-23% og føtal væksthæmning på 20-30%, og disse komplikationer er forbundet med en højere risiko for præterm fødsel på 20-30%
[3, 4]. Desuden er specifikke autoantistoffer, nyre- og lungeinvolvering samt fremskreden organskade forbundet med andre komplikationer i graviditeten [2, 5].

Der er for tiden stort internationalt fokus på graviditet hos kvinder med SLE. En ny guideline til klinisk brug baseret på en systematisk gennemgang af brugen af lægemidler hos gravide og ammende kvinder med SLE og andre reumatologiske sygdomme er netop blevet publiceret [6, 7]. Desuden har en arbejdsgruppe under European League against Rheumatism præsenteret deres behandlingsvejledninger for kvinder med SLE og antifosfolipidsyndrom (APS) i graviditeten [8], og American College of Rheumatology har publiceret deres resume af »Reproductive Health Summit«, der omfatter behandlingen af infertilitet, graviditet og amning hos kvinder med autoimmune sygdomme [9]. Vi gennemgår her nogle af de overordnede temaer og betoner vigtigheden af det multidisciplinære samarbejde.

PLANLÆGNING OG OVERVÅGNING AF GRAVIDITETEN

Planlægning og overvågning af graviditeten spiller en afgørende rolle: Kvinden bør informeres om det forestående forløb, den medicinske behandling skal muligvis tilpasses, som anført nedenfor, og kvinden bør tilbydes ideelt opfølgning hver 4.-6. uge gennem hele graviditeten [10]. Pga. den øgede risiko for obstetriske komplikationer planlægges overvågningen under graviditeten i samarbejde med obstetrikere. Dette kræver et multidisciplinært team bestående af reumatologer med interesse for obstetrisk medicin og obstetrikere med interesse for autoimmune sygdomme [11].

FARMAKOLOGISK BEHANDLING

Mange kvinder med SLE vil være i behandling med flere forskellige farmaka før graviditeten, hvoraf nogle kan være kontraindicerede under en graviditet. Acetylsalicylsyre, hydroxychloroquin (HCQ), glukokortikosteroider, azathioprin og ciclosporin kan anvendes før og under en graviditet samt ved amning. Især HCQ spiller en vigtig rolle for forebyggelsen af opblussen af SLE, er påvist at kunne reducere graviditetskomplikationer og er det foretrukne immunmodulerende middel for gravide kvinder med autoimmun sygdom [6, 7].

Methotrexat, mycophenolatmofetil og cyclophosphamid er alle teratogene, og behandling med disse midler bør afvikles mindst tre måneder inden, patienten planlægger en graviditet. Brugen af nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) i tredje trimester er omdiskuteret, men man overvejer at bruge dem frem til uge 30 af graviditeten [6, 7].

Nogle kvinder med SLE vil desuden være i behandling for hypertension inden graviditeten, og andre vil få behov for det under graviditeten. I begge situationer kan det være udfordrende at regulere blodtrykket. Angiotensinkonverterende enzymhæmmere og angiotensin II-antagonister er kontraindicerede under en graviditet, men alternativer som methyldopa, labetalol og nifedipin kan anvendes [12].

FERTILITET

Fertiliteten er som udgangspunkt ikke påvirket hos kvinder med SLE, men i nogle tilfælde kan infertilitet ses hos kvinder, der har været i behandling med høje kumulerede doser af cyclophosphamid. Risikoen for cyclophosphamidinduceret infertilitet øges desuden med kvindens alder [13]. NSAID er påvist at kunne inducere sekundær reversibel infertilitet [14]. Fertilitetsbehandling af kvinder med SLE kan være kompliceret, da hormonbehandlingen kan medføre øget sygdomsaktivitet og tromboser hos kvinder med antifosfolipidantistoffer (aPL) [10]. Overvejelser om fertilitetsbehandling er derfor også et element i den multidisciplinære planlægningsfase.

SYGDOMSAKTIVITET

Som anført ovenfor kan graviditet i sig selv føre til en øget sygdomsaktivitet hos moderen både under graviditeten og umiddelbart efter i barselsperioden; risikoen for komplikationer synes at være mindst, når kvinden har været i remission i mindst seks måneder [2], ligesom det er vigtigt at bevare remission under graviditeten (Figur 1).

Relaps af SLE-sygdomsaktivitet (flare) under graviditeten er forbundet med en øget risiko for præterm fødsel, og aktiv lupusnefritis (LN) øger den føtale mortalitet betydeligt [5]. Det har været diskuteret, om graviditet øger risikoen for større aktivitet i grundsygdommen [15, 16]. I tidligere studier har man angivet risikoen for sygdomsaktivitet under og et år efter en graviditet til at være 30-50%, og risikoen for SLE-flares var op til syv gange højere under en graviditet, hvis kvinden havde sygdomsaktivitet et halvt år før graviditeten. Det største nye prospektive studie med gravide kvinder med underliggende SLE i remission, viste, at under 3% af kvinderne oplevede et sygdoms-flare i andet og tredje trimester. Dette er meget lavere end tidligere publicerede tal, hvilket understreger vigtigheden af graviditetsplanlægning, som anført ovenfor [17].

SLE-flares kræver aktiv behandling både før og under en graviditet: Steroidbehandling kan derfor være velindiceret. Behandlingen af et SLE-flare bør generelt skræddersys til den enkelte patient, da behandlingen afhænger af sygdomsmanifestationerne og deres intensitet. Flares, som involverer hud og serøse hinder (serositter), kan behandles med NSAID, HCQ eller glukokortikoider i lavest mulig dosis [10]. Involvering af nyrerne eller centralnervesystemet kræver langt mere aggressiv behandling, som f.eks. højdosissteroidbehandling, undertiden som intravenøs pulsterapi. Generelt anbefales det at begynde med immunsupprimerende behandling så tidligt som muligt, da effekten indtræder med en vis latens [18].

LUPUSNEFRITIS

LN er pga. en øget risiko for intrauterin fosterdød en betydelig risikofaktor hos kvinder, som planlægger at blive gravide [19]. Kvinder med tidligere LN har en tendens til at føde for tidligt [20]. Især for kvinder med LN er planlægningsfasen væsentlig, da omstilling af både immunsuppressiv og antihypertensiv behandling kan være nødvendig med sigte på vedvarende remission både før og under graviditeten. Prædiktorer for graviditetskomplikationer er: 1) aktiv LN tidligt i graviditeten, 2) reduceret nyrefunktion med S-kreatininværdier > 100 mikromol/l, 3) signifikant proteinuri > 0,5 g/24 timer og 4) forhøjet blodtryk [21]. En gennemgang af graviditetsudfald i relation til kvindens grad af kronisk nyresygdom viste, at kvinder med LN har en større risiko for graviditetskomplikationer end kvinder uden LN, selvom graden af nyrefunktionsnedsættelse var ens. Moroni et al har beskrevet graviditetstab hos halvdelen af de gravide kvinder med en kreatininværdi > 106 mikromol/l stigende til 60% ved S-kreatininværdier over 133 mikromol/l [22].

Kvinder med nefrotisk syndrom har en øget risiko for at få trombose, og det anbefales derfor, at disse kvinder behandles med aspirin, uafhængigt af deres aPL-status. I de seneste britiske NICE-guidelines anbefales det desuden, at alle kvinder med kronisk nyresygdom behandles med aspirin under en graviditet [23]. En tæt monitorering af nyrefunktionen hos disse kvinder er derfor afgørende og bør inkludere monitorering af kreatininniveau og anti-double stranded DNA (dsDNA)-titre, komplementniveauer og urinundersøgelse.

At differentiere SLE-recidiv fra graviditetsrelaterede fysiologiske forandringer eller aktiv LN kan være udfordrende, specielt fordi tilstandene kan sameksistere. Ved kliniske symptomer på sygdomsaktivitet, signifikant proteinuri, stigende dsDNA-titre, lavt eller et fald > 25% i C3 og C4 samt aktivt urinsediment vil det være sandsynligt, at der foreligger sygdomsaktivitet med nyreinvolvering (Tabel 1).

Da præeklampsi generelt diagnosticeres på grund af hypertension og proteinuri, kan differentialdiagnostikken til LN være vanskelig. I disse tilfælde kan stigende plasmaniveauer af urat og levertransaminaser samt inaktivt urinsediment være til hjælp. En nyrebiopsi kan i sjældne tilfælde overvejes. Behandlingen af LN vil i så fald oftest være højdosisglukokortikosteroider [10]. Den kliniske opfølgning af sådanne patienter bør ske i et dedikeret samarbejde mellem reumatologer, obstetrikere og nefrologer.

ANTIFOSFOLIPIDSYNDROM

SLE er associeret med APS, som defineres ved trombose og/eller graviditetskomplikation(er) samt tilstedeværelse af medium til høj titer af aPL-antistoffer ved mindst to målinger med mindst 12 ugers mellemrum [24]. Omkring halvdelen af alle patienter med SLE har aPL-antistoffer, og heraf vil omtrent halvdelen på et tidspunkt få trombose eller obstetriske komplikationer. Behandlingen af aPL-positive kvinder varierer mellem centrene, men er stort set altid baseret på behandling med aspirin og/eller heparin [25]. En mere detaljeret gennemgang af behandlingen af aPL-positive kvinder og kvinder med APS kan læses andetsteds [26].

HCQ har vist sig at have en gunstig effekt på graviditetsudfald hos kvinder med aPL-antistoffer eller APS, og et internationalt randomiseret multicenterstudie vil forhåbentligt give svar på, om HCQ-behandling hos gravide med aPL vil forbedre deres graviditetsforløb [27].

NEONATAL LUPUS

Neonatal lupus er associeret med anti-Ro (SSA)- og anti-La (SSB)-antistoffer, som under graviditeten transporteres aktivt over placenta. Antistofferne er ikke kun associeret til SLE, men også til andre autoimmune sygdomme. Manifestationerne ved neonatal lupus kan være erytematøse hudforandringer, leverpåvirkning, hæmatologiske penier og/eller kongenit hjerteblok. Sidstnævnte komplikation er ikke reversibel, og forekommer ved ca. 2,5% af graviditeterne. Kongenit hjerteblok er associeret med en høj fosterdødelighed på over 20%, og halvdelen af børnene har brug for en pacemaker. Tilstanden opstår mellem 18. og 30. graviditetsuge, og det er derfor af afgørende betydning, at disse kvinder følges tæt med UL-skanninger. Kongenit hjerteblok hos fosteret kan forsøges behandlet med intravenøst givet dexamethason [28]. Intravenøst givet immunglobulin har været foreslået, men i studier har man hidtil ikke påvist en forebyggende effekt [29]. Dog har HCQ også vist sig lovende ved denne tilstand hos mødre med anti-SSA- og anti-SSB-antistoffer [30] og et open-label, fase II, klinisk studie er for tiden i inklusionsfasen for at evaluere, om HCQ forebygger udviklingen af denne alvorlige hjerteskade.

KONKLUSION

Graviditet ses i stigende grad hos kvinder med SLE og forløber oftest godt, men sygdomsaktivitet før og under graviditeten er forbundet med en dårlig prognose for graviditeten. De vigtigste komplikationer er recidiverende sygdomsaktivitet, graviditetstab, præeklampsi, præmatur fødsel og intrauterin væksthæmning.

Kvinder med SSA-/SSB-antistoffer bør følges tæt i hele graviditeten med UL-skanninger af hjertet fra gestationsuge 16. HCQ har formentlig en rolle i forebyggelsen af immunmedieret kongenit hjerteblok. Planlagte randomiserede studier skal afklare HCQ’s lovende virkning hos kvinder med SLE og underliggende aPL/APS. For at sikre optimal opfølgning af disse patienter bør gravide patienter med SLE følges i et specialiseret samarbejde mellem reumatologer og obstetrikere med mulighed for tæt assistance fra specialer og ekspertområder som nefrologi og koagulation.

Korrespondance: Søren Jacobsen. E-mail: sj@dadlnet.dk

Antaget: 20. maj 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 1. august 2016

Interessekonflikter: