Radium-223 behandling af knoglemetastaser ved kastrationsrefraktær prostatacancer

Prostatacancer er den hyppigste cancerform hos mænd i Europa og USA med en incidens på over 4.200 nye tilfælde årligt i Danmark, og 80% af patienterne ender med at få knoglemetastaser [1, 2]. Androgenhormonet testosteron og dets metabolit dihydrotestosteron stimulerer prostatacancers cellevækst, og patienter i høj eller intermediær riskogruppe kan behandles med androgen deprivering via kastration (bilateral orkiektomi) eller via hormonbehandling med luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-receptoragonist [3]. Dertil kan lægges androgen receptor antagonister. Hos mange patienter udvikles hormonrefraktær sygdom med stigning i prostataspecifikt antigen (PSA) trods lavt S-testosteronniveau. Hos patienter med progression og kastrationsresistent prostatacancer fortsættes med LHRH-agonistbehandlingen, og der kan yderligere behandles med kortikosteroid, østrogen og cytotoksisk kemoterapi, docetaxel samt radionuklider, som udsender betapartikler [4]. For de patienter, hvor sygdommen progredierer med knoglemetastaser og deraf følgende svære knoglesmerter, er der et nyt behandlingsprincip på vej: injektion med 223Ra-Cl2, der optages selektivt i knoglemetastaserne og virker lokalt cytotoksisk. 223Ra-Cl2 er et radioaktivt lægemiddel til målrettet alfapartikelbehandling via 223Ra, stoffet er knoglesøgende og opfører sig i kroppen som calcium. 223Ra henfalder med 95% alfa-, 3% beta- og knap 2% gammapartikler og røntgenstråler. Lægemidlet er i øjeblikket under klinisk fase III-afprøvning, og der er behandlet over 1.000 patienter på verdensplan. Der er gennemført kliniske studier bl.a. i Norge, Sverige, England og USA, og lægemidlet (Xofigo, tidligere benævnt Alpharadin) er godkendt i USA af FDA den 15. maj 2013. Behandlingen af patienter med kastrationsresistente prostatacancer knoglemetastaser medfører signifikant reduktion i alkalisk fosfatase- og PSA-niveau samt forlænget overlevelse [5-7]. Bivirkningsprofilen er gunstig i forhold til øvrige behandlingsalternativer, idet behandlingen kun giver lette gastrointestinale bivirkninger og en vis knoglemarvsdepression.

INDIKATIONER

223Ra-Cl2 anvendes til behandling af knoglemetastaser hos patienter med hormonrefraktær prostatacancer, hvor docetaxel er uden effekt, ikke tåles eller ikke ønskes, og til patienter med recidiv, trods behandling med docetaxel. Stoffet er under afprøvning ved andre cancersygdomme med knoglemetastaser, bl.a. mammacancer. Præparatet er kontraindiceret ved svær knoglemarvshæmning.

FARMAKOKINETIK

Lægemidlet administreres intravenøst, og efter opblanding i blodet forsvinder det fra blodbanen efter en 4-faset eksponentialfunktion. Den initiale halveringstid er kort, 3-5 minutter, efter 15 minutter har > 75% af aktiviteten forladt blodbanen, efter fire timer er der kun 4% tilbage, og efter 72 timer < 1%. Biodistributionen er med hurtig aktivitetsoptagelse i knoglesystemet, således at 44-77% af den injicerede aktivitet er i knoglesystemet efter fire timer [8]. Udskillelsen sker via tyndtarmsepitelet til tarmindholdet, og der er kun ringe aktivitetsudskillelse via urinvejene. Optagelsen i knoglesystemet, hvilket er det terapeutiske sigte, sker på overfladen af kortikal- og trabekulærknogle, og specielt i knoglemetastasernes vækstzoner [9].

VIRKNINGSMEKANISMER

Knoglemetastaser fra prostatacancer er overvejende osteoblastiske, og prostatacancercellerne inducerer osteoblastproliferation via direkte parakrine effekter og vækstfaktorer med effekt på knoglemikromiljøet [10, 11]. Vækstfaktorerne promoverer aflejring af ny knoglematrix, producerer osteoblaster og inducerer metastatisk progression af prostatacanceren [12]. 223Ra sætter sig i disse vækstområder, og da 223Ra har en kort fysisk rækkevidde på < 100 mikrometer og en høj energiafsætning i vævet lokalt, linear energy transfer (LET), vil stoffet medføre celleskade i prostatacancer cellerne med DNA-dobbeltkædebrud og cancercelle destruktion [13]. Den korte rækkevidde i for-
hold til behandling med 89Sr eller 153Sa, der henfalder med betapartikler [4] og har en rækkevidde på 3-8 mm (Tabel 1), gør, at de knoglemarvsdeprimerende bivirkninger bliver mindre ved alfabehandlingen, fordi celleskaden i knoglemarven ikke rækker så langt fra overfladen af den trabekulære knogle og den indre corticalis og ud i knoglemarvens vækstzoner for erytrocytter, leukocytter og trombocytter [14, 15].

BIVIRKNINGER

På grund af optagelsen af 223Ra i knoglesystemet sker der en vis knoglemarvsdeprimerende effekt med mulighed for neutropeni, trombocytopeni og anæmi.
I dyrestudier og i kliniske studier er effekten forbigående. 223Ra udskilles i mavetarmkanalen, formentlig ved sekretion i tyndtarmen, da der ikke er observeret optagelse og udskillelse via levergaldeveje [8]. Efter udskillelse fordeles 223Ra og henfaldsprodukterne i tarmindhold/faeces. Bivirkningerne, der er nævnt i de kliniske studier, er oftest forbigående i form af kvalme, opkastning, diarré og obstipation [7]. Hos disse patienter, der alle er i opioidbehandling, er obstipationen forventelig, men de har ikke blodig diarré eller alvorlige gastrointestinale bivirkninger. Der foreligger omfattende undersøgelser med dyr, hvor der ud over gastrointestinale bivirkninger er påvist osteogent sarkom og tab af fortænder hos rotter. De osteogene sarkomer opstår typisk hos dyr i vækst, og man kan se parallellen i historiske resultater fra 1920’erne og 1930’erne, hvor der var en usædvanlig høj incidens af osteogent sarkom hos urskivemalerne i de schweiziske urfabrikker i bjergbyerne (Figur 1).

DOSIMETRI

223Ra-Cl2 forsendes i en steril, isoton, pyrogenfri natriumkloridopløsning, og da det henfalder med alfapartikler og er radioaktivt, skal det behandles og administreres på nuklearmedicinske afdelinger, hvor man har særlig kompetence, og i tæt samarbejde med de klinisk henvisende læger og med myndighederne, Statens Institut for Strålebeskyttelse (SIS), Sundhedsstyrelsen.

223Ra-Cl2 er den divalente kation af den alfapartikelemitterende nukleid 223Ra. Den har en halveringstid på 11,4 dage, og kernekortet ses i Tabel 2.

Dosimetrien for behandling med radioaktive lægemidler, der henfalder via alfapartikler, er ikke endeligt afklaret, og 223Ra-Cl2 er det første godkendte lægemiddel, der henfalder med alfapartikler [16-18]. De vanlige dosimetriberegninger via ICRP/Olinda-systemet er udviklet til isotoper med gammahenfald (nuklearmedicinske billeddiagnostiske undersøgelser) og behandling med radioaktive lægemidler, der henfalder via betapartikler (131I til behandling af thyroidealidelser).

Dosis er 50 kBq/kg legemsvægt, svarende til en dosis på i alt 3,65 MBq til en person på 73 kg. De kritiske organer er, jf. biodistributionen, knoglesystemet og mavetarm-kanalen [8]. Organdosis er 4,2 Gy til de osteogene celler, 0,5 Gy til den røde knoglemarv, 0,112 Gy til den proksimale del af colon og 0,67 til den distale. Helkropsdosis er 0,084 Gy, og hvis man kunne bruge den vanlige omregning til mSv, ville det svare til 84 mSv helkropsækvivalent som behandlingsdosis.

STRÅLEBESKYTTELSE

95% af den indgivne isotops henfald sker via alfapartikler, og med en kort rækkevidde på < 100 mikrometer af stoffet vil patienten ikke stråle mod omgivelserne. De 3% betahenfald og 2% gammastråler/røntgenstråler er beskedene mængder, og det er planlagt, at patienten kan gå hjem umiddelbart efter indgift af det radioaktive lægemiddel. Patienten skal således ikke være indlagt, sådan som det er påkrævet efter f.eks. 177Lu-dotatat-behandling af patienter med neuroendokrine tumorer eller efter behandling af
patienter med thyroideacancer med 131I.

Patienterne får en skriftlig information om at være særligt påpasselige over for ekskreter, spild på tøj etc.

223Ra-Cl2 hjemtages, opbevares, administreres,
og behandlingen varetages i regi af de nuklearmedicinske afdelinger, hvor der er specialkompetence til alle procedurer, udviklet i tæt samarbejde med SIS, Sundhedsstyrelsen. Området er gennemreguleret med kvalitetshåndbøger, intern audit og myndighedsinspektion samt styret af danske love og EU-regulativer og -direktiver, analogt med forholdene for andre anvendelser af åbne radioaktive kilder [19].

KLINISK EFFEKT

Der er gennemført fase I-, fase II- og fase III-studier, og der er i øjeblikket andre igangværende fase III-studier [5, 7, 9, 20-22]. Studierne er bl.a. gennemført i USA og flere lande i Europa bl.a. Sverige, Norge og England, og over 1.000 patienter er i øjeblikket blevet behandlet. 223Ra-Cl2 medfører signifikant reduktion i smerter fra knoglemetastaser hos > 50% af patienterne. Der ses et fald i alkalisk fosfataseniveau og forsinket tid til progression med stigning i PSA. Den
generelle overlevelsestid blev forlænget i 223Ra-Cl2-gruppen med median overlevelsestid fra 46 til 65 uger (33 patienter behandlet med 50 kBq/kg fire gange med fire ugers interval, og 31 patienter behandlet med placebo) [7]. Efter to år var ti af 33
patienter (30%), som var blevet behandlet med
223Ra-Cl2, i live sammenlignet med fire af 31 patienter i placebogruppen (13%) [5]. Et randomiseret fase III-studie med 809 patienter, som blev behandlet seks gange med fire ugers interval, blev stoppet ved interimanalysen pga. overbevisende forlængelse af den generelle overlevelse i 223Ra-Cl2-gruppen (14 måneder) i forhold til placebogruppen (11,2 måneder) [23]. Den sekundære effektparameter »tid til første skeletrelaterede hændelse« (bl.a. knoglerelaterede smerter, frakturer, operative indgreb, ekstern bestråling etc.) blev også forbedret signifikant (13,6 vs. 8,4 måneder) [23]. Der er dosisrespons på effekten på alkalisk fosfatase- og PSA-niveauet efter gentagne injektioner, og der ses dosisrespons på den palliative effekt af reduktion af smerter ved knoglemetastaser. Den dosislimiterende, hæmatotoksiske, knoglemarvsdeprimerende effekt har en tolerabel bivirkningseffekt med lettere forandringer i blodbilledet [5-7, 23]. Der afventes resultatet af studier, hvor man undersøger effekten af at kombinere 223Ra-Cl2 med andre behandlingsformer bl.a. kemoterapi, hormonterapi og bisfosfonater samt betydningen af, hvilken type behandling patienten har fået før 223Ra-Cl2-behandlingen og effekten af 223Ra-Cl2 på andre cancertyper end prostatacancer [4, 18, 24].

VIRKNINGSMEKANISME AF RADIUM-223

På grund af den høje LET inducerer alfapartiklerne overvejende ikke reparable skader på dobbeltstrenget DNA, og hos de patienter, der har knoglemetastaser med kemoresistent sygdom, er der ingen kendt cellulær modstandsmekanisme over for alfapartikelbehandlingen [13, 22]. Mikrometastaserne med sovende, klonogene tumorceller i cellecyklus fase G-0 kan dræbes effektivt med højenergistrålingen fra alfaemittere. Celledrabet via alfaemitteren er uafhængig af hypoksi, i modsætning til forholdene for ekstern stråleterapi.

KONKLUSION

En række behandlingsprincipper er udviklet til behandling af patienter med kastrationsresistent prostatacancer med knoglemetastaser. 223Ra-Cl2 er en ny knoglemetastasesøgende radionuklidbehandling, som inducerer celledrab pga. de udsendte alfapartiklers direkte ødelæggelse af dobbeltstrenget DNA. 223Ra-Cl2-behandlingen forlænger patientens overlevelsestid, reducerer samtidig alkalisk fosfatase- og PSA-niveauet samt smerter og er behæftet med relativt milde gastrointestinale og myolotoksiske bivirkninger. I igangværende studier undersøger man dets fremtidige plads i behandlingsalgoritmerne, og om der kan opnås yderligere synergistisk effekt, hvis 223Ra-Cl2 kombineres med terapiformer med andre virkningsmekanismer.

Korrespondance: Liselotte Højgaard, Klinik for Klinisk Fysiologi, Nuklearmedicin & PET, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.
E-mail: liselotte.hoejgaard@rh.regionh.dk

Antaget: 16. juli 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. oktober 2013

Interessekonflikter: Forfatternes interesseformularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk