Lavmolekylært heparin som profylakse mod venøs tromboemboli hos indlagte medicinske patienter

Venøs tromboemboli (VTE) omfatter dyb venøs trombose (DVT) og lungeemboli (LE). Incidensen af VTE blandt indlagte medicinske patienter er – afhængigt af risikofaktorer og opfølgningstid – rapporteret at variere mellem 0,69% og 14,9% [1-4]. Risikofaktorer for VTE hos medicinske patienter er alder, mandligt køn, kronisk hjertesvigt, infektion, øvre gastrointestinal sygdom, koagulationsforstyrrelser, nyresvigt, anæmi,
cancer, overvægt, inflammatorisk tarmsygdom, akut respiratorisk insufficiens, hormonbehandling, immo-
bilisering, trombofili, nylig kirurgi eller nyligt traume, akut myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi, reumatologisk lidelse samt tidligere VTE [2, 5, 6].

Det er påvist, at man på 91,2% af de danske internmedicinske afdelinger med mere end ét subspeciale generelt benytter tromboseprofylakse, men at brugen på de pågældende afdelinger kun i 21,6% af tilfældene sker ud fra guidelines [7]. Formålet med denne artikel er at gennemgå publikationer med højt evidensniveau samt publicerede guidelines og modeller til risikovurdering ved brugen og effekten af farmakologisk VTE-profylakse hos akut indlagte medicinske patienter (Tabel 1).

RESULTATER

Metaanalyser

I Tabel 2 vises effektmål og resultater fra metaanalyser af sammenligning af kontrolpersoner og akut indlagte medicinske patienter, der var i behandling med lavmolekulært heparin (LMWH) (eller fondaparinux). Metaanalyserne viste varierende effekt af medicinsk tromboseprofylakse på forebyggelse af VTE. Man fandt ikke i nogen studier forskel på mortaliteten hos patienterne i interventionsgrupperne og kontrolpersonerne. De fleste studier, hvor man rapporterede om blødningsrisiko, viste, at medicinsk tromboseprofylakse ikke var forbundet med øget risiko for major blødning.

Guidelines

Guidelines fra American College of Chest Physicians (ACCP) [6] og American College of Physicians (ACP) [13] refereres hyppigt i litteraturen. I begge guidelinene anbefales brug af medicinsk tromboseprofylakse til udvalgte akut indlagte medicinske patienter, som er i højrisiko for trombose og ikke bløder eller er i risiko for at bløde. I guidelinene fra ACCP benyttes The Padua Prediction Score [14] til stratificering af patienter i lav- og højrisiko for VTE. Tilsvarende opstilles der i guidelinene fra ACCP en række risikofaktorer for blødning, med hvilke patienterne stratificeres i lav- og højrisikogrupper. I guidelinene fra ACP anbefales der derimod ikke brug af risikovurderingsmodeller. I stedet anbefales det, at klinikeren vurderer den enkelte patients VTE- og blødningsrisiko ud fra en række kendte risikofaktorer.

Risikovurderingsmodeller

Der er ikke enighed om holdningen til modeller for stratificering af akut indlagte medicinske patienter efter VTE-risiko. Guidelinen fra ACCP bygger på en risikovurderingsmodel, mens forfatterne bag guidelinen fra ACP mener, at risikovurderingsmodellerne ikke er tilstrækkeligt validerede. The Padua Prediction Score [14] består af følgende risikofaktorer: aktiv cancer (3 point), tidligere VTE fraset superficiel venøs trombose (3 point), reduceret mobilitet (3 point), kendt trombofili (3 point), nylig (< 1 md) traume og/eller kirurgi
(2 point), alder ≥ 70 år (1 point), hjerte- eller respirationssvigt (1 point), akut myokardieinfarkt eller iskæmisk apopleksi (1 point), akut infektion og/eller reumatologisk lidelse (1 point), body mass index ≥ 30
kg/m² (1 point) og igangværende hormonbehandling (1 point). Modellen er forsøgt valideret i et prospektivt kohortestudie [14], hvor 1.180 konsekutivt valgte medicinske patienter i et enkeltcenterstudie blev inkluderet. Patienterne blev inddelt efter, om de var i høj risiko for VTE (score ≥ 4 point) eller i lav risiko for VTE (score < 4 point). I alt 469 patienter blev vurderet at være i høj risiko for VTE, mens 711 var i lav risiko. I alt 283 patienter i høj risiko fik ingen eller utilstrækkelig farmakologisk VTE-profylakse. Tooghalvtreds patienter i lav risiko fik farmakologisk VTE-profylakse. Opfølgningsperioden var 90 dage. I gruppen af patienter i høj risiko blev der registreret 31 patienter, som havde VTE og ikke fik farmakologisk profylakse. To tilfælde af VTE blev registreret i gruppen af patienter i lav risiko.

DANSKE BEHANDLINGSVEJLEDNINGER

I Danmark offentliggjorde Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) i november 2015 en behandlingsvejledning for tromboseprofylakse til blandede, akut indlagte, medicinske patienter [15]. Medicinsk tromboseprofylakse anbefales til udvalgte patienter. Førstevalgspræparat er LMWH. ImPACT-ILL-risikovurderingsmodellen (Tabel 3) anvendes til identifikation af patienter, der er i høj risiko for VTE, mens IMPROVE-risikovurderingsmodellen (Tabel 4) anbefales anvendt til identifikation af patienter med høj blødningsrisiko. Som anført i behandlingsvejledningerne kontraindicerer en række tilstande brug af farmakologisk VTE-profylakse. Disse tilstande er bl.a. svær hypertension, antikoagulansbehandling og aktiv blødning.

Kontraindikationer for farmakologisk VTE-profylakse er ikke anført i IMPROVE-modellen. Tidligere
heparinhypersensitivitet eller immunmedieret heparininduceret trombocytopeni indicerer skift til fondaparinux eller argatroban, mens svær nyreinsuficciens
indicerer skift til ufraktioneret heparin. Ved blødningskomplikationer under farmakologisk tromboseprofylakse anbefales mekanisk profylakse. VTE-profylakse anbefales under indlæggelsen. Det anføres, at der ikke er evidens for profylaktisk behandling i mere end 10-14 dage.

DISKUSSION

Flere metaanalyser viser tvivlsom effekt af LMWH som medicinsk VTE-profylakse hos indlagte medicinske patienter. På trods af dette anbefaler man i guidelinene brug af medicinsk tromboseprofylakse, herunder LMWH, til udvalgte indlagte medicinske patienter. Resultatet af metaanalyserne afhænger af de inkluderede randomiserede kontrollerede studier (RCT). Størrelsen på hvert enkelt inkluderet RCT har betydning for dets indflydelse på resultatet af metaanalysen. Kvaliteten
af metaanalyserne afhænger af, om de inkluderede RCT’er er sammenlignelige. De metaanalyser, der er nævnt i denne artikel, bygger på RCT’er, hvor risikoen for VTE i studiepopulationen varierede, udtrykt ved hyppigheden af VTE i placebogruppen. Eksempelvis indgår et større RCT af Mahé et al [16] (n = 2.474) i fire af de ovennævnte metaanalyser [4, 8, 10, 11].
I studiet undersøgtes bl.a., om nadroparin reducerede raten af VTE hos immobiliserede, indlagte, medicinske patienter. Studiepopulationen var generelt i lav risiko for VTE. I placebogruppen (n = 1.244) registreredes således ved venografi 21 tilfælde af VTE. Mahé et al fandt ingen signifikant forskel på risiko for VTE hos gruppen af patienter, der var behandlet med nadroparin, og placebogruppen. Omvendt indgik et mindre RCT af Samama et al [17] (n = 1.102) i alle seks ovennævnte metaanalyser [4, 8-12]. I dette studie sammenlignedes to forskellige daglige doser af enoxaparin (40 mg og 20 mg) med placebo. Studiepopulationen var akut indlagte medicinske patienter, der var mere selekterede mht. risiko for VTE end populationen i studiet af Mahé et al [16]. I placebogruppen (n = 288) registreredes ved ultralydskanning eller venografi 43 tilfælde af VTE. Samama et al fandt, at 40 mg enoxaparin signifikant reducerede risikoen for VTE, mens der ikke var signifikant forskel mellem gruppen af patienter, der blev behandlet med 20 mg enoxaparin, og placebogruppen.

Hvis farmakologisk tromboseprofylakse benyttes i en selekteret gruppe af akut indlagte medicinske patienter med høj risiko for VTE, foreligger der således evidens for gavnlig effekt. I den kliniske hverdag bør indlagte medicinske patienter, der er i høj risiko for VTE, identificeres og sættes i profylaktisk behandling. Identifikation af patienter, der er i høj risiko for VTE kan ske ud fra risikovurderingsmodeller som Padua Prediction Score eller ImPACT-ILL-modellen.

KONKLUSION

Metaanalyser viser varierende effekt af LMWH som VTE-profylakse hos akut indlagte medicinske patienter, ligesom der er fundet varierende risiko forbundet med brug af LMWH. I guidelinene og et nyligt publiceret RADS-dokument anbefales farmakologisk VTE-profylakse efter risikovurdering af akut indlagte medicinske patienter. Der er delte meninger om validiteten af risikovurderingsmodeller til brug hos akut indlagte medicinske patienter og deres behov for farmakologisk VTE-profylakse. Alt i alt bør medicinsk tromboseprofylakse tilbydes udvalgte akut indlagte medicinske patienter, der er i høj risiko for VTE og i lav risiko for blødning. LMWH er førstevalgspræparat. Vi vil i nærmeste fremtid implementere systematisk brug af farmakologisk VTE-profylakse hos akut indlagte medicinske patienter på Medicinsk Afdeling, Sjællands Universitetshospital, Køge.

Korrespondance: Jonas Emil Sabroe.
E-mail: jonasemilsabroe@gmail.com

Antaget: 10. maj 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. juni 2016

Interessekonflikter: