Laparoskopisk intraperitoneal kemoterapi under tryk (PIPAC) til behandling af peritoneale metastaser

I oktober 2015 blev den første danske patient med peritoneale metastaser (PM) behandlet med laparoskopisk intraperitoneal kemoterapi under tryk (pressurised intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC)) [1]. Siden er mere end 100 danske patienter med PM blevet behandlet med PIPAC-metoden i protokolleret regi på Odense PIPAC Center (OPC) (Figur 1). Formålet med det første danske studium (PIPAC-OPC1) var at vurdere histologisk og cytologisk behandlingsrespons samt undersøge gennemførligheden og sikkerheden for patienterne og sundhedspersonalet [2, 3], mens man i det igangværende PIPAC-OPC2-studium hovedsageligt søger at vurdere behandlingsresponset i en større studiepopulation [4].

Selvom PIPAC-behandlingen stadig er i sin vorden, er der gennemført flere basale og kliniske studier, som er sammenfattet i systematiske review [5, 6]. I disse konkluderes det, at PIPAC-behandlingen er gennemførlig og medfører en god distribution og penetration af den intraperitoneale kemoterapi. Samtidig medfører PIPAC-behandlingen et histologisk behandlingsrespons hos flertallet af patienterne, men der er behov for større prospektive studier for at afklare behandlingseffekten.

I denne artikel gives en kort opdatering af de vigtigste aspekter i PIPAC-behandlingen med fokus på responsevaluering og igangværende kliniske studier.

LAPAROSKOPISK INTRAPERITONEAL KEMOTERAPI UNDER TRYK-INDIKATIONER OG ANVENDT KEMOTERAPI

PIPAC-behandlingen er fortsat et eksperimentelt og protokolleret palliativt behandlingstilbud til patienter med PM og maksimalt en ekstraperitoneal metastase [4]. PIPAC tilbydes ved både synkron og metakron PM, idet patienterne skal være i god almentilstand, have et velfungerende tarmsystem og ikke være kandidater til kurativt intenderet behandling. Patienter med kræft i æggestokkene skal være platinresistente, mens patienter med primær kræft i gastrointestinalkanalen som regel skal have modtaget førstelinje systemisk kemoterapi før inklusion. Behandlingsindikationen for den enkelte patient drøftes altid på en dedikeret multidisciplinær konference (MDT). PIPAC-proceduren er tidligere beskrevet [1] og kan ofte gennemføres som en sammedagskirurgisk procedure [7]. Der planlægges tre behandlingsserier, som gentages hver femte uge. Ved samtidig systemisk kemoterapi (bidirektionel behandling) kan intervallerne forlænges til seks eller syv uger [8]. Bidirektionel behandling anvendes som oftest hos patienter, som stadig har deres primærtumor, eller ved samtidig begrænset ekstraperitonealsygdom. Behandlingsintensiteten ved bidirektionel behandling er høj, og det er ikke afklaret, hvem den gavner. Efter tre PIPAC-behandlinger drøftes patienten på en MDT-konference, idet behandlingen kan fortsætte, hvis den er veltålt, og der ikke er radiologisk og/eller histologisk progression.

Patienter med PM fra kolorektal- og appendixcancer behandles fortsat med oxaliplatin 92 mg/m², mens dosis til behandling af øvrige patienter med PM eller primær peritonealkræft er øget til 10,5 mg/m² cisplatin og 2,1 mg/m² doxorubicin [9].

BIVIRKNINGER OG KOMPLIKATIONER VED LAPAROSKOPISK INTRAPERITONEAL KEMOTERAPI UNDER TRYK

PIPAC-behandlingen er generelt veltålt og foretages ofte i ambulant regi [2, 7]. PIPAC-behandling med cisplatin og doxorubicin synes at være bedre tålt end PIPAC-behandling med oxaliplatin, idet sidstnævnte oftere giver kortvarig postoperativ urinretention og abdominalsmerter. Langtidsfølger er svære at vurdere hos patienter med PM pga. den dystre prognose, men enkelte patienter kan formentlig udvikle peritoneal sklerose som følge af PIPAC-behandling med oxaliplatin [10].

RESPONSEVALUERING

Diagnostik, kortlægning af udbredelsen samt vurdering af behandlingsrespons ved PM er yderst vanskelig med konventionelle skanninger [11]. PIPAC-behandlingen kan i sig selv medføre fortykkelse/inflammation af peritoneum, hvilket yderligere vanskeliggør responsevaluering. Der er igangværende studier, hvor man søger at afklare værdien af MR-skanning til dette formål [4], men indtil resultaterne heraf foreligger, er gentagne histo- og cytologiske undersøgelser den bedste metode til vurdering af behandlingseffekten.

Histologiske tegn på respons på PIPAC er: fibrose, acellulære slimsøer, hyalinose, infarktlignende nekrose, granulomer, skumcellede makrofager og flerkernede kæmpeceller [12]. I 2016 blev den firestrengede peritoneale regressionsgraderingsscore PRGS foreslået brugt med henblik på en ensartet responsevaluering, der gør det muligt at sammenligne resultater fra forskellige centre [12]. Det anbefales, at der forud for hver PIPAC-behandling tages fire kvadrantbiopsier fra peritoneum parietale, og at PRGS angives for hver enkelt biopsi og som gennemsnitlig score. PRGS 4 svarer til fravær af respons, PRGS 3 til partielt respons, hvor tumor dominerer over regression, PRGS 2 til et major response, hvor de regressive forandringer dominerer over tumoren, og PRGS 1 til et komplet respons uden tilstedeværelse af tumor. Undersøgelser af interobservatørvariabiliteten har vist en moderat til god pålidelighed og en substantiel grad af enighed imellem forskellige patologer med forskellig grad af erfaring [13]. PRGS er anvendt i flere studier, men dens endelige prognostiske og prædiktive betydning er endnu ikke klarlagt [2, 14, 15]. Fravær af maligne celler i peritonealcytologi (skyllevæske eller ascitesvæske) bør dokumenteres, før man tolker, at en given patient er i »komplet histologisk og cytologisk remission«. Konventionel cytologi har en beskeden sensitivitet for påvisning af frie intraperitoneale tumorceller, mens polymerasekædereaktionsbaseret påvisning af mRNA for karcinoembryonalt antigen og epithelial cellular adhesion molecule har en høj sensitivitet og specificitet (hhv. 0,88 og 1,00). Sidstnævnte ser dog ikke ud til at være egnet til responsevaluering [16].

Som et palliativt behandlingstilbud er det afgørende at monitorere, at behandlingen ikke medfører nedsat livskvalitet. I et prospektivt dansk studium var patienternes livskvalitet målt ud fra EORTC-QLQC30 stabiliseret under behandlingen, hvilket er i overensstemmelse med tilsvarende fund i retrospektive kohorter [2, 17-19].

KLINISKE STUDIER

Ovariecancer

Ved en systematisk gennemgang identificerede man 16 primært retrospektive arbejder om PIPAC-behandling ved ovariecancer. De histologiske responsrater lå på 64-79% med samtidig stabilisering af livskvalitet og reduktion i mængden af ascites [6]. Det største arbejde omhandlede 84 patienter, som havde ovariecancer og i gennemsnit havde modtaget 2,4 linjer systemisk kemoterapi forud for PIPAC-behandlingen. Halvtreds patienter gennemførte mere end én PIPAC-behandling, og hos 76% af dem fandt man histologisk tumorregression, en signifikant reduktion i mængden af ascites og bl.a. som følge deraf også en forbedret livskvalitet under behandlingen. Medianoverlevelsen fra første PIPAC-behandling for hele gruppen var 14 måneder. Hos 17% af de patienter, som fandtes egnede til PIPAC-behandling, måtte proceduren opgives pga. manglende laparoskopisk adgang [20]. I det eneste prospektive arbejde, der er publiceret efter 2015, har man inkluderet for få patienter til, at man kan drage nogle væsentlige konklusioner. Det entydige behov for randomiserede studier synes at være på vej til opfyldelse, idet der er påbegyndt et fase 3-studium med patienter med platinresistent recidiv af ovariecancer, hvor man sammenligner systemisk kemoterapi med PIPAC-behandling [21].

Ventrikelcancer

På nuværende tidspunkt findes der ti PIPAC-studier, hvori man bl.a. har behandlet patienter med PM fra ventrikelcancer, men kun to af disse studier omhandler alene patienter med denne cancerform [22]. Patienterne er generelt blevet inkluderet sent i deres kræftforløb, hvor alle andre muligheder var udtømt. I det nyeste prospektive fase 2-studium med 31 patienter fandt man en histologisk komplet eller partiel respons hos 60% af de patienter, som gennemgik mere end én PIPAC-behandling. Patienterne fik tostofs systemisk kemoterapi samtidig med PIPAC-behandlingen, og medianoverlevelsen for alle patienter, uanset antal behandlinger, var 13 måneder [23].

I forsøget på at vise en potentiel overlevelsesgevinst ved at tillægge PIPAC til den systemiske palliative kemoterapi er der påbegyndt to randomiserede studier: I et multicenter-fase 2-studium sammenligner man systemisk intravenøs kemoterapi med en kombination af tre PIPAC-behandlinger og systemisk kemoterapi, hvor det primære endepunkt er progressionsfri overlevelse. Studiet indledes og afsluttes med en laparoskopi i begge arme, hvilket også sikrer en objektiv histologisk vurdering af behandlingseffekten. I et fase 3-studium med patienter med PM fra øvre gastrointestinal-cancer vil man sammenligne systemisk kemoterapi med PIPAC-behandling plus systemisk kemoterapi hos kemonaive patienter [24].

Kolorektalcancer

Fra 2016 og til dato er der publiceret seks studier om PIPAC-behandling, og i disse studier er der inkluderet patienter med PM fra kolorektalcancer [6]. Kun i et enkelt prospektivt [2] og to retrospektive studier [8, 25] har man vurderet behandlingseffekten, og selv om der ikke er angivet specifikke tal for gruppen af patienter med kolorektalcancer, har man fundet histologisk respons hos mindst halvdelen af alle patienter, som har fået to eller flere PIPAC-behandlinger. Der savnes således stadig data fra randomiserede studier af PIPAC i den palliative behandling.

Forebyggende behandling med laparoskopisk intraperitoneal kemoterapi under tryk

For både colon- og ventrikelcancer gælder det, at man på baggrund af TNM-stadiet ved den primære resektion kan opdele patienterne i to grupper med henholdsvis lav og høj risiko for at udvikle PM. Trods adjuverende systemisk kemoterapi forbliver sidstnævnte gruppe i høj-risiko [26, 27], og det har ført til et ønske om at tilbyde denne patientgruppe yderligere supplerende behandling for at undgå recidiv i form af PM. I et dansk multicenterstudium er man i gang med at inkludere højrisikopatienter med coloncancer (f.eks. perforeret tumor ved primæroperationen), hvor patienterne efter endt adjuverende systemisk kemoterapi behandles med to oxaliplatinbaserede PIPAC-behandlinger. Det primære endepunkt er en 15% reduktion i risikoen for PM, mens de sekundære endepunkter, ud over overlevelsen, er komplikationer og mulig konvertering af malign til benign peritoneal skyllevæske [28].

Sjældne indikationer

PIPAC-baseret behandling er afprøvet ved så godt som alle cancersygdomme med spredning til eller udgangspunkt i peritoneum [5]. Dette gælder også pancreascancer og malignt peritonealt mesoteliom. I to små studier med kun 11 patienter har man fundet, at PIPAC-behandling kan gennemføres og gentages uden komplikationer, og at det er muligt at inducere histologisk respons [14, 29]. Den mulige værdi af PIPAC-behandling hos patienter med pancreascancer og PM evalueres løbende som en del af et prospektivt fase 2-studium [4]. I et retrospektivt studium med 29 patienter, der havde malignt peritonealt mesoteliom, hvor andre behandlingsmuligheder var udtømt, modtog og tålte 20 patienter (69%) mere end to PIPAC-behandlinger. PIPAC-behandlingen inducerede histologisk tumorrespons hos mere end halvdelen af patienterne, og hos 30% var der næsten komplet eller komplet histologisk respons. Livskvaliteten steg under behandlingen, og medianoverlevelsen fra sidste PIPAC-behandling var 26,6 måneder [30].

HENVISNING AF PATIENTER

PIPAC-behandlingen gennemføres på Odense Universitetshospital i et bredt samarbejde mellem Kirurgisk, Onkologisk, Patologisk og Radiologisk Afdeling. Ved henvisning til PIPAC skal der foreligge en CT af thorax og abdomen, denne skal være foretaget inden for en måned, og henvisningen stiles til: Odense PIPAC Center, Kirurgisk Afdeling A, Odense Universitetshospital. Henvisningen visiteres umiddelbart, og patienten drøftes på to ugentlige multidisciplinære konferencer.

KONKLUSION

PIPAC-behandlingen er fortsat et protokolleret eksperimentelt behandlingstilbud til patienter med peritoneale metastaser i Danmark. Behandlingens sikkerhed og gennemførlighed er nu veldokumenteret, og PIPAC medfører et histologisk målbart tumorrespons. Sammenhængen mellem histologisk respons og prognose er ikke endeligt afklaret, og igangværende studier skal afklare behandlingseffekten.

Korrespondance: Martin Graversen. E-mail: Martin.graversen@rsyd.dk

Antaget: 20. august 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. oktober 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Litteratur: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk