Immunterapi mod Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom (AS) er en dødelig, neurodegenerativ sygdom, som ca. 60% af de skønsmæssigt 84.000 demente i Danmark har. Frem til 2030 forventes antallet at blive forøget med knap 50% [1]. I dag behandles AS kun symptomatisk. Der er derfor behov for at finde en sygdomsmodificerende behandling af AS, så progressionen af sygdommen kan forsinkes eller forhindres. Inden for det seneste årti har det primære fokus været rettet mod specifikke patologiske forandringer ved AS. Adskillige lægemiddelkandidater er blevet testet i kliniske randomiserede undersøgelser, hvor immunterapi mod amyloid-beta (Aβ) har været af stor
interesse. Selvom to fase 3-studier med to forskellige monoklonale antistoffer, bapineuzumab og solanezumab, rettet mod Aβ, overvejende har vist negative resultater, er flere større studier i gang. Den generelle tendens er at lade interventionen starte tidligere i sygdomsforløbet og inddrage patienter uden fuldt udviklet demenssyndrom. I denne artikel gennemgås status for passiv immunterapi mod Aβ i AS.

AMYLOID-BETA-OPHOBNING
VED ALZHEIMERS SYGDOM

AS er karakteriseret ved neuropatologiske forandringer med ekstracellulære neuritiske plaques og intraneuronale filamenter af tau-protein, et mikrotubuliassocieret protein, der korrelerer til graden af neurodegeneration [2]. Neuritiske plaques består primært af Aβ, som dannes ved kløvning af amyloid-precursor-protein vha.
β- og λ-sekretaser. En ubalance mellem produktion og fjernelse får Aβ-fibriller til at akkumulere og aggregere i plaques. Akkumuleringen af Aβ antages at øge aggregeringen af hyperfosforyleret tau og fører til neurodegeneration ved at initiere en kaskade med oxidativ og inflammatorisk skade og deraf følgende synapse- og neurotransmitterdysfunktion samt tab af neuroner. Denne oprindelige »amyloidkaskadehypotese« er baseret på studier af genetiske former for AS og evidens for, at Aβ er neurotoksisk (Figur 1) [3]. Eftersom opløselige former (oligomerer/protofibriller) af Aβ korrelerer med graden af demens, i modsætning til antallet af neuritiske plaques, har der på det seneste været stort fokus på førstnævnte som targets i behandlingen [4].

APOEε4 er en af allelerne af det polymorfe apolipoprotein E, der indgår i kolesterolmetabolismen. Allelen er en betydelig risikofaktor for udvikling af AS og er formentlig med til at øge ophobningen af Aβ [3].

IMMUNTERAPI MOD AMYLOID-BETA

Aktiv immunterapi består af en vaccine med antigen (Aβ-protein), hvorpå der hos recipienten udvikles et antistofsvar. Passiv immunterapi er infusion af antistoffer med Aβ som target.

Fordelen ved aktiv immunterapi er, at der kun kræves et fåtal af injektioner, for at der udvikles et vedvarende antistofsvar. Udfordringerne er interindividuel variation
i antistofsvaret, begrænset udvikling af antistofsvar hos ældre og risiko for autoimmune bivirkninger. Sidst-nævnte var tilfældet, da den første amyloidvaccine, AN1792, blev testet i et fase 2-studie i 2001. Pga. et voldsomt autoimmunt Th1-celle-respons fik 6% af de behandlede patienter meningoencefalitis [5]. Studiet blev stoppet, og efterfølgende har der været hovedfokus på passiv immunterapi.

Fordelen ved passiv immunterapi er en stor reproducerbarhed, specificitet og hurtig fjernelse, hvis der skulle opstå bivirkninger. Til gengæld kræves der gentagne infusioner. Infusion af antistoffer hos transgene mus med AS-lignende patologi har været forbundet med reduktion af Aβ i hjernen og mindskelse af kognitiv dysfunktion [6].

Status for passiv immunterapi

De primære effektmål for behandlingen er kliniske: kognition og dagligt funktionsniveau, mens biomarkører anvendes som surrogatvariable: koncentration af Aβ eller tau i cerebrospinalvæsken (CSV) og/eller amyloid-PET som udtryk for Aβ-byrden i hjernen. Der er begrænsninger ved anvendelsen af biomarkører, idet der mangler konsensus for, i hvilken retning ændringen skal gå, og hvor stor den skal være, for at man kan forudsige en klinisk effekt.

Hidtil har mange kliniske forsøg været foretaget med patienter, der allerede har udviklet let til moderat Alzheimers demens (AD). Som det fremgår af nedenstående, er flere studier initieret med henblik på at starte interventionen tidligere i sygdomsforløbet, hvor kriterierne for demens endnu ikke er opfyldt. Der anvendes i dag forskellige begreber til beskrivelse af tidlig AS. Der findes personer, som på et tidligt trin i sygdomsforløbet har præklinisk AS og endnu ikke har nogen form for kliniske symptomer, men har en stor risiko for senere at udvikle AD. Dette dækker både over asymptomatiske personer med øget risiko for at få AD (afspejlet i positive biomarkører) og præsymptomatiske personer med en af de nedarvede kendte mutationer for AS. Prodromal AS er endelig en betegnelse for personer med positive biomarkører, som i sygdomsudviklingen har udviklet lette kognitive symptomer, uden at tilstanden endnu kan betragtes som demens [7].

Bapineuzumab

Bapineuzumab er et monoklonalt antistof med binding til Aβ-fibriller i de neuritiske plaques [8].

I et fase 2-studie med 28 patienter med let til moderat AD blev det vha. amyloid-PET påvist, at bapineuzumab reducerede mængden af Aβ fra hjernen [8]. I et andet fase 2-studie blev der fundet klinisk effekt hos patienter uden APOEε4-allelen i modsætning til hos APOEε4-positive patienter, der samtidig havde en øget incidens af vasogent ødem og mikroblødninger [9]. Derfor blev to fase 3-studier gennemført på baggrund af APOEe4-status: det første kun med APOEε4-positive patienter og et reduceret doseringsregime, og det andet kun med APOEε4-negative patienter [10]. Efter 78 uger var der ingen klinisk effekt (Tabel 1). Sekundære effektmål var overvejende negative, selvom der blev fundet en mindre reduktion af tau i CSV og af den kortikale mængde af Aβ hos APOEε4-positive patienter. På grund af manglende effekt blev alle kliniske forsøg og opfølgninger stoppet.

Solanezumab

Solanezumab er et monoklonalt antistof med binding til opløselige Aβ-monomerer [11].

I et fase 2-studie med 52 patienter med let til moderat AD blev der fundet positive biomarkørresultater
af Aβ i plasma og i CSV, hvorfor to fase 3-studier, EXPEDITION 1 (E1) og EXPEDITION 2 (E2), blev gennemført [11, 12]. Pga. en god sikkerhedsprofil blev studierne ikke opdelt efter APOEε4-status. Efter 80 uger var de primære effektmål negative. En sekundær analyse viste en effekt på kognitiv funktion hos patienter med let AD ift. placebo i E1 [13]. Derfor blev den statistiske plan revideret for E2, således at patienter med let AD blev den primære population. Alligevel blev der ikke fundet nogen statistisk signifikans i E2. En præ-specificeret analyse af sammenlagte data fra E1 og E2 viste dog effekt på kognitiv funktion hos patienter med let AD ift. placebo [13]. Hos de behandlede patienter blev der fundet ændringer af Aβ i CSV, hvilket kunne tyde på mobilisering af Aβ fra hjernen. E1 og E2 er blevet forlænget som et ikkeblindet studie. Eli Lilly & Co. tester i øjeblikket solanezumab i et fase 3-studie hos personer med let AD [14] og hos prækliniske personer (Tabel 2): I Treatment of Asymptomatic Alzheimer’s Disease (A4)-studiet behandles ældre asymptomatiske personer, der har amyloidpositive PET’er, og i Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN)-studiet behandles præsymptomatiske patienter, der har genetisk nedarvede mutationer, i et fase 2/3-studie med enten solanezumab eller gantenerumab [15, 16].

Gantenerumab

Gantenerumab er et monoklonalt antistof med affinitet til en konformationel epitop på Aβ-fibriller [17].

I december 2014 blev et fase 3-studie, SCarlet RoAD, med 770 prodromale patienter, stoppet før tid, idet en interimanalyse viste, at det ville være usandsynligt at opnå klinisk effekt (Tabel 1 og Tabel 2). Gantenerumab, som tidligere har medført vasogent ødem og mikroblødninger, var ikke forbundet med nye komplikationer [17]. Gantenerumab testes fortsat i DIAN-studiet med solanezumab og i et fase 3-studie med 1.000 patienter med let AD [16, 18].

Crenezumab

Crenezumab er et monoklonalt antistof, der binder til alle former af Aβ. Det er designet med en immunglobulin (Ig) G4-backbone for at undgå bivirkninger som vasogent ødem [19].

To fase 2-studier, hvor man undersøgte effekten på patienter med let til moderat AD, ABBY med 450 patienter og BLAZE (et biomarkørstudie) med 91 patienter, blev færdiggjort i foråret 2014 (Tabel 1). Crene-zumab fremstod sikkert. Samlet var der ingen klinisk effekt. En sekundæranalyse indikerede dog en mulig
effekt på kognitiv funktion hos interventionsgruppen med let AD. Studierne er efterfølgende blevet forlænget til et samlet ikkeblindet studie med 361 patienter
[19]. I øjeblikket testes crenezumab yderligere i the Alzheimer Prevention Initiative (API)-studiet med 300 præsymptomatiske personer med familiær AD (Tabel 2), og i juli 2015 annoncerede Genentech, at de vil
teste crenezumab i fase 3 hos personer med prodromal AS og let AD [20].

Intravenøst givet immunglobulin

IVIG er en blanding af naturligt forekommende humane antistoffer, herunder antistoffer mod Aβ, og er derfor en uspecifik form for passiv immunbehandling, som ikke gennemgås detaljeret her. Et fase 2- og to fase 3-studier har ikke vist effekt [21-23]. Der er fortsat et fase 2- og et fase 3-studie i gang [24, 25].

Andre monoklonale antistoffer på vej i fase 2 og 3

BAN2401 er et monoklonalt antistof, som binder til protofibriller. Et fase 1-studie viste en god sikkerhedsprofil (Tabel 1) [26]. Et fase 2-studie er planlagt til at inkludere 800 patienter med tidlig AS (Tabel 2) [27].

Aducanumab er et monoklonalt antistof med affinitet til en konformationel epitop på aggregerede former for Aβ. Lægemidlet er designet til kun at binde parenkymalt amyloid frem for vaskulært amyloid for at forhindre mikroblødninger. Et fase 1-studie med 56
patienter med let til moderat AD viste en god sikkerhedsprofil – også i meget høje doser (Tabel 1) [28].
I sommeren 2012 initierede Biogen et nyt fase 1b-studie, PRIME, med 166 patienter enten med prodromal AS eller let AD (Tabel 2). I marts 2015 blev foreløbige resultater rapporteret: Efter et år havde aducanumab frembragt en dosis- og tidsafhængig reduktion af amyloid-plaques i hjernen samtidig med effekt på kognitiv funktion. Allerede i december 2014 annoncerede Biogen på denne baggrund, at de ville teste aducanumab i fase 3 og påbegynde rekruttering i 2015 [29].

FREMTIDEN FOR PASSIV IMMUNTERAPI
MOD AMYLOID-BETA

Samlet er evidensen for klinisk effekt endnu uafklaret. Der er ikke fundet sikre kliniske behandlingseffekter på primære effektmål i de store fase 3-studier. De fundne effekter på biomarkører for AS kan have været utilstrækkelige til at resultere i klinisk effekt. Derfor er nyere lægemidler (crenezumab og aducanumab) udviklet for at kunne gives i højere dosis og med større potens. Ud fra de påviste ændringer i biomarkører har man dog endnu ikke afklaret sammenhængen mellem disse og sygdomsprogressionen. Det er samtidig vigtigt at inddrage biomarkører i screeningsproceduren for at sikre, at patienterne har AS-patologi. Det har man gjort i nyere studier, men f.eks. i fase 3-studiet med bapineuzumab havde flere patienter negativ amyloid-PET ved
baseline [10].

Det er påvist, at Aβ ophobes i 20-25 år, før de kliniske symptomer opstår [30]. Muligvis bør interventionen mod Aβ derfor starte, inden symptomerne opstår, for at forhindre sygdomsprogression før processen bliver irreversibel. A4-, DIAN- og API-studierne med prækliniske personer og studier med patienter, der har prodromal AS, vil afklare, om en tidlig intervention kan forhindre eller forsinke neurodegenerationen.

Sideløbende med passiv immunterapi testes andre Aβ-reducerende terapeutiske principper i kliniske forsøg (f.eks. β-sekretaseinhibitorer og nye Aβ-vacciner). AS er dog formentlig en multifaktoriel sygdom, hvor Aβ kun er en af flere faktorer, som leder til neurodegeneration.

Hvis studier af prækliniske og prodromale patienter med AS ingen effekt viser, må vi konkludere, at vi er langt fra at finde en sygdomsmodificerende behandling, og at Aβ-hypotesen muligvis er for simpel. Fokus må herefter rettes mod komplekse behandlingstiltag, som inkluderer både farmakologiske og nonfarmakologiske principper. Hvis studierne derimod viser effekt, vil det medføre et helt nyt syn på udredning med hurtig opsporing og behandling af risikopersoner og forhåbentligt et markant fald i antallet af demente.

Korrespondance: Alexander Christian Falkentoft.
E-mail: a.falkentoft@gmail.com

Antaget: 26. november 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 18. januar 2016

Interessekonflikter: