Syrepumpehæmmerbehandling ved ulcusblødning – en gennemgang af et Cochranereview

Siden 1990’erne har syrepumpehæmmere (PPI) udgjort hjørnestenen i den medicinske behandling

af ulcusblødning. PPI-behandling nedsætter reblødningsraten, operationsraten og behovet for gentaget endoskopisk behandling sammenlignet med behandling med H₂-receptorantagonister eller placebo [1]. Ved sår med aktiv blødning eller synligt kar nedsætter PPI-behandling tillige dødeligheden [1].

Effekten skyldes formentlig, at plasmakoagulation, trombocytfunktion og fibrinolyse er pH-afhængige [2]. Ved en pH-værdi på 6,0 tager fibrindan- nelsen fire gange længere tid end normalt [2]. Ved pH-værdier under 5,9 ophører trombocytternes aggregationsevne, og ved pH-værdier under 4,0 nedbrydes fibrin aktivt [3]. Indledning af potent syrehæmmende behandling ved ulcusblødning synes således rationelt.

Trods evidens for den gavnlige effekt at PPI-behandling er det uklart, hvilket præparat samt hvilken dosis og administrationsvej der er bedst. Dette er undersøgt i en nyligt publiceret Cochraneanalyse [4], hvor man har sammenlignet effekten af forskellige PPI-regimer ved ulcusblødning. Formålet med nærværende artikel er at give et overblik over metode, resultater og konklusioner fra Cochraneanalysen.

METODE

Analysen inkluderede alle randomiserede kontrol- lerede studier (RCT), hvor man sammenlignede mindst to PPI-regimer ved ulcusblødning såfremt: 1) øvrige behandlinger var ens fordelt mellem grupperne, 2) diagnosen var verificeret endoskopisk,

3) relevante data var tilgængelige og 4) mindst ét af følgende endepunkter var registreret: dødelighed, reblødning, kirurgisk hæmostase, gentaget endoskopisk behandling, indlæggelsesvarighed og transfusionsbehov. Den tilgrundliggende søgemetode er beskrevet i nedenstående abstract.

RESULTATER

Der blev fundet 1.277 potentielle studier, hvoraf 22 blev inkluderet. Størstedelen af studierne var præget af høj risiko for bias, især pga. manglende eller utilfredsstillende blinding, utilstrækkelig redegørelse for randomiseringsproceduren og mangelfuld opgørelse af manglende data.

I 12 studier (n = 1.667) sammenlignede man dødeligheden ved behandling med højdosis (kumuleret PPI-dosis over 600 mg inden for 72 timer) versus ikkehøjdosis PPI. Højdosis PPI-behandling var i den overordnede analyse ikke forbundet med en ændret dødelighed. Post hoc-analyser og delgruppeanalyser i forhold til blødningsstigmata, administrationsvej, PPI-præparat, lokalisation af ulcus, geografisk lokalisation og risiko for bias viste samme resultat.

Der blev foretaget tilsvarende analyser af reblødningsrate (13 studier, 1.716 patienter), operationsrate (ni studier, 1.270 patienter), behov for gentaget endoskopisk behandling (seks studier, 902 patienter), indlæggelsesvarighed (seks studier, 1.069 patienter) og transfusionsbehov (seks studier, 1.069 patienter). Ingen af de overordnede analyser, post hoc-analyser eller delgruppeanalyser viste signifikante forskelle på førnævnte effektmål, afhængigt af om der var anvendt højdosis eller ikkehøjdosis PPI.

Sammenhængen mellem PPI-dosis og de enkelte effektmål er beskrevet nærmere i nedenstående

abstract

.

DISKUSSION

Der er således ikke evidens for, at behandling med højdosis PPI er forbundet med et bedre udfald sammenlignet med ikkehøjdosisPPI. Dette er dog ikke med sikkerhed udtryk for, at behandlingerne er ligeværdige.

De foreliggende studier, især inden for effekt-målene mortalitet, reblødningsrate, operationsrate og behov for gentaget endoskopisk behandling, er forbundet med stor risiko for bias. Studierne er tillige – som andre studier af ulcusblødning – præget af en meget lav eventrate (i alt 46). Dødeligheden var samlet set 2,8% i de inkluderede studier. Dette står i skærende kontrast til 30-dages dødeligheden på 9-11% blandt danske patienter med ulcusblødning [5], selvom en mindre forskel er forventelig som følge af længere opfølgningstid. Tilsvarende var den samlede operationsrate 2,1%, hvilket er betydeligt lavere end den overordnede operationsrate i Danmark (4-5%) [5]. Førnævnte tyder på, at de inkluderede patienter har haft nogle relativt fredelige blødningskilder. Patienterne med størst behandlingsbehov – og dermed den delgruppe af patienter, der potentielt kunne have haft en gevinst af en højere PPI-dosis – er således ikke sufficient repræsenteret. Herudover bemærker forfatterne tegn på publikationsbias i form af fravær af små studier med resultater til fordel for højdosis PPI-behandling. En af årsagerne til, at man ikke har fundet en gevinst ved højdosis PPI-behandling kan således være betinget af en type II-fejl som følge af manglende styrke eller et resultat af bias (patientselektion, studiedesign, publikationsbias).

Analysen bygger kun på studier publiceret indtil 2010. Dette menes dog ikke at have afgørende betydning, idet der efterfølgende ikke er publiceret studier, der har tilstrækkelig styrke til at ændre på konklusionerne.

Sammenfattende konkluderer forfatterne, at den foreliggende evidens er utilstrækkelig til at identificere en eventuel forskel i effekten mellem højdosis og ikkehøjdosis PPI-behandling. Idet det er uklart, hvilken behandlingsform der er bedst, synes det at være rationelt at anbefale den bedst dokumenterede behandling. Der foreligger klart flest studier, der dokumenterer effekten af højdosis PPI-behandling ved ulcusblødning; især når resultater fra randomiserede kontrollerede studier af PPI versus placebo inkluderes. Idet evidensen for anvendelse af lavere dosis er mere beskeden, anbefaler forfatterne bag Cochraneanalysen, at patienter med endoskopisk behandlingskrævende ulcusblødning behandles med højdosis PPI.

Siden 2011 har man i Danmark anbefalet, at patienter, som har sår med aktiv blødning (Figur 1), synligt kar eller fastsiddende koagel efter endoskopisk terapi, behandles med 80 mg i.v. PPI som bolus efterfulgt af 8 mg i.v. PPI pr. time i 72 timer [6]. Konklusionen på Cochraneanalysen er således i god overensstemmelse med de danske anbefalinger. Der er brug for yderligere studier, inden det med sikkerhed kan afklares, om den anbefalede PPI-infusion kan erstattes af peroral behandling. Højdosis PPI-infusion koster, afhængigt af præparat, op til 2.000 kr. mere pr. patient end peroral behandling. Trods dette synes det på baggrund af et bedre evidensgrundlag at være rimeligt fortsat at anbefale PPI-infusion til patienter med endoskopisk behandlingskrævende ulcusblødning (Figur 1).

Hos halvdelen af patienterne med ulcusblødning stammer blødningen fra et sår, som er karakteriseret ved enten en ren fibrinbelagt ulcusbund eller beskeden hæmatinaflejring. Disse lavrisikoulcera er forbundet med en lav komplikationsrate og kan derfor behandles sufficient med peroral PPI i standarddosering [6].

Korrespondance: Stig Borbjerg Laursen, Medicinsk Gastroenterologisk

Afdeling S, Odense Universistetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C.

E-mail: stig.laursen@rsyd.dk

Antaget: 9. oktober 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. februar 2014

Interessekonflikter: ingen.