Metoder til screening for kolorektal cancer kan forbedres

I 2011 blev der registreret 4.350 nye tilfælde af kolorektal cancer (KRC) i Danmark [1], og på verdensplan er KRC en af de hyppigste cancerrelaterede dødsårsager [2] med store sociale og samfundsøkonomiske konsekvenser til følge.

KRC er oftest en langsomt progredierende sygdom, der næsten altid er forudgået af et præmalignt stadium i form af adenom, som oftest vil kunne diagnosticeres og fjernes ved koloskopi. KRC har en høj incidens og er forbundet med en betydelig morbiditet og mortalitet. Endvidere opnås der bedre resultat ved tidlig behandling, hvorfor lidelsen opfylder betingelserne for befolkningsscreening. Der har derfor været en stor forskningsmæssig interesse i at udvikle en KRC-screeningsmetode, som er pålidelig, anvendelig og økonomisk forsvarlig.

Koloskopi er opfattet som den ideelle undersøgelse til tidlig diagnosticering af KRC. Hele rectum- og colonslimhinden kan efterses ved undersøgelsen, maligne forandringer kan biopteres og eventuelle præmaligne læsioner kan fjernes. Sensitiviteten og specificiteten for undersøgelsen er tæt på 100% for diagnosticering af adenomer og KRC, når den udfø-res af en erfaren endoskopør [3]. Koloskopi kræver forudgående peroral udrensning og er forbundet
med ubehag/smerter. Risikoen for alvorlige komplikationer i form af blødning og perforation af colon er 2,8 pr. 1.000 koloskopier [4]. Desuden er undersøgelsen dyr og kapacitetskrævende, hvilket begrænser anvendelsen af den som screeningsundersøgelse.

Screening med fleksibel sigmoideoskopi (FS) som alternativ til koloskopi har været forsøgt, idet KRC oftest er lokaliseret i den anale del af colon og i rectum. FS er billigere, kræver ikke forudgående per-oral udrensning og er forbundet med mindre ubehag samt lavere risiko for komplikationer end koloskopi. Der er påvist reduceret incidens og mortalitet af KRC ved anvendelse af FS som screeningsundersøgelse [5]. FS er dog langtfra den optimale metode, idet over halvdelen af patienterne med adenomer i den orale del af colon ikke har synkrone adenomer i den anale del af colon eller i rectum og derfor ikke kan diagnosticeres korrekt ved FS [6].

Screening for KRC sker i dag oftest ved at foretage en selektion af befolkningen før koloskopi, så kun personer med forhøjet risiko for KRC bliver tilbudt koloskopi. Den mest anvendte metode til denne selektion er påvisning af usynligt blod i afføringen, enten ved guaiac-based faecal occult blood testing (gFOBT) eller den nyere undersøgelse, der er base-ret på immunkemisk påvisning af blod i afføringen, faecal immunochemistry testing (FIT). Til trods for den store udbredelse er gFOBT og FIT dog langtfra optimale screeningsmetoder bl.a. pga. lav specificitet for KRC, hvilket medfører mange unødvendige koloskopier [7]. Desuden er blødning fra den præmaligne eller maligne læsion intermitterende og kan derfor ikke altid påvises ved gFOBT/FIT, hvilket resulterer i en relativt lav sensitivitet. Et andet grundlæggende problem ved anvendelsen af gFOBT/FIT til screening er, at analyserne foretages på afføring. I flere studier har man fundet, at der er lav komplians forbundet med gFOBT/FIT [8], hvilket nedsætter effekten af screening betydeligt pga. en resulterende lav klinisk sensitivitet (sensitivitet af testen × komplians). Dette skyldes formentlig, at man selv skal udtage prøven, samt at den screenede befolkning som udgangspunkt føler sig rask.

Der har været og er fortsat intens interesse i udviklingen af en bedre metode til screening for KRC. Flere markører for sygdommen er blevet identificeret i forskellige biologiske materialer og vurderet i håb om at finde de(n) ideelle screeningsmarkør(er). Følgende er en gennemgang af de mest interessante markører, hvoraf nogle er kommercielt tilgængelige, og andre er under udvikling.

MARKØRER I AFFØRINGSPRØVER

Guaiac-based faecal occult blood testing

gFOBT er en indirekte test, hvormed man kan på-
vise blod fra neoplastiske læsioner. Det er nødven-
digt at udtage to afføringsprøver fra tre på hinanden følgende afføringer for at sikre et evt. positivt resultat. Afføringen påføres en testplade, der indeholder guaiac, som ved tilsætning af buffer reagerer med hæmdelen af hæmoglobin ved at udvikle blå farve. Efterfølgende skal testen aflæses manuelt. Når gFOBT anvendes til screening, er sensitiviteten
for KRC 40-90% ved en specificitet på 85-90% [9], mens påvisning af adenomer af begrænset.

Der er flere problemer forbundet med gFOBT. Hæm optages kun i mindre grad i tyndtarmen, hvilket medfører, at gFOBT ikke er specifik for blødning i colon, da der ved øvre gastrointestinal blødning også vil være positivt testresultat. Desuden er guaiac ikke specifikt for human hæm, hvorfor indtagelse af rødt kød kan give et falsk positivt svar. Flere medikamenter, herunder nonsteroide antiinflammatoriske stoffer, kan også indvirke på udfaldet af gFOBT. Endvidere er der en lav komplians (30-85%) for gFOBT [9]. Dette må tilskrives den besværlige udførelse af testen, der kræver flere afføringsprøver samt forudgående restriktioner mht. indtag af føde og medikamenter.

Faecal immunochemistry testing

FIT er ved at erstatte gFOBT som førstevalg ved KRC-screening pga. højere sensitivitet og et mere simpelt testdesign, hvor der kun skal udtages en enkelt afføringsprøve. Prøven udtages med en probe, som indføres flere steder i afføringen og efterfølgende tilsættes buffer og forsegles i et prøveglas.

Med FIT kan man påvise globindelen af hæmoglobin ved enzyme-linked immunosorbent assay, og analyseresultatet angives som hæmoglobinkoncentration. Dette giver mulighed for at tilpasse skæringsværdien for positive test hos den screenede befolkningsgruppe, hvor detektionsraten kan fastsættes med hensyntagen til samfundets kapacitet for koloskopi. Testen aflæses maskinelt, hvilket sikrer reproducerbarhed og mulighed for at teste flere prøver samtidigt.

FIT er relativt specifik for nedre gastrointestinal blødning, da globin i modsætning til hæm gradvist bliver optaget i tyndtarmen. Der er ikke behov for forudgående restriktioner i forhold til indtag af føde eller medikamenter. I sammenligning med gFOBT har FIT en højere sensitivitet for både KRC og avancerede adenomer på henholdsvis 61-91% og 27-67% ved en specificitet på 91-98% [10].

Nedbrydning af globinmolekylet under transport til laboratoriet udgør et problem. Til trods for at prøveglasset er tilsat en hæmoglobinstabiliserende buffer, er der påvist forhøjet falsk negativ-ratio i prøver med forlænget transporttid [11].

Sammenlignet med gFOBT er der ved FIT en bedre komplians på 60-62% [8], som imidlertid må betragtes som lav, når testen anvendes til screening.

Til trods for de nævnte mangler ved FOBT er der ved anvendelse til screening påvist en reduceret dødeligheden på lang sigt [12], og en komplians på over 40% er vurderet som acceptabel ud fra et samfundsøkonomisk aspekt [13]. På nuværende tidspunkt må FIT tolkes som værende et af de bedste alternativer til et screeningsprogram, der udelukkende er baseret på koloskopi. Screening af den danske befolkning for KRC med planlagt start i marts 2014 er sammensat af initialt FIT og tilbud om efterfølgende koloskopi ved positivt testresultat. Den positive prædiktive værdi
for FIT til diagnosticering af KRC er dog relativt lav, 7-10% [8, 14], hvilket medfører, at der skal gennemføres over ti koloskopier for at finde en person med KRC.

Påvisning af tumor-DNA i afføring

En ny analyse, der er under udvikling, er påvisning af tumor-DNA (stool-DNA, sDNA). Det er påvist, at der foregår mere kontinuerlig og øget afstødning af dysplastisk og neoplastisk omdannede celler fra områder med adenomer og KRC end fra normal colonslimhinde [15]. Disse celler indeholder tumorspecifikke ændringer i DNA, hvilket kan anvendes som afføringsbaserede markører for adenomer og KRC. Til analysen anvendes et sammensat panel af DNA-markører, der detekterer såvel metyleret som muteret DNA.

I et multicenter casekontrolstudie er der for sDNA påvist en sensitivitet på 85% for KRC og en sensitivitet på 54% for adenomer ≥ 1 cm ved 90% specificitet [16]. Ved direkte sammenligning har man fundet, at sDNA-testen har højere sensitivitet end gFOBT [17] for både store adenomer og KRC. Der er endnu ikke gennemført studier, hvor man har sammenlignet FIT og sDNA-test.

sDNA kræver fortsat validering og optimering. Komplians til testen er ikke undersøgt, men man må forvente, at den er relativt lav, idet testen kræver minimum 36 gram afføring i en specifik beholder for at sikre tilstrækkelig mængde sDNA til påvisning. Prø-ven skal fryses ned til -80 °C kort efter udtagning for at undgå nedbrydning af sDNA, hvilket medfører store logistiske problemer [16].

Det kan konkluderes, at det altoverskyggende problem med at anvende afføring til screeningsundersøgelser for KRC er en lav komplians. Uanset hvor sensitiv og specifik en undersøgelse er, vil lav kom-plians medføre lav klinisk sensitivitet, og en stor del af dem, som måtte have sygdommen, vil ikke blive identificeret.

Sensitiviteten for KRC og avancerede adenomer er lav ved både gFOBT og FIT, og der er derfor en ikke ubetydelig risiko for falsk negativ test ved tilfælde af KRC. Dette medfører en vis risiko for intervalcancer, dvs. tilfælde af KRC, der opstår mellem to undersøgelser. De foreløbige resultater for påvisning af sDNA i afføring tyder på, at risikoen for intervalcancer ved anvendelse af denne test til screening er mindre end ved anvendelse af gFOBT og FIT.

MARKØRER I BLODPRØVER

Baseret på den lave komplians ved afføringsprøver har der været stor forskningsmæssig interesse i at finde en KRC-screeningsmarkør, som er baseret på en blodprøve. En blodprøve kan tages af lægen eller i et laboratorium, hvilket kan accepteres af de fleste patienter og raske personer. Komplians ved en blodprøvetagning hos personer med symptomer på KRC er i et prospektivt studie fundet at være over 90% [9]. Ud fra dette må man forvente, at komplians ved en blodprøve som screeningsundersøgelse er høj sammenlignet med komplians ved en afføringsprøve. Der er endvidere en økonomisk fordel ved at anvende blod frem for afføring. Det krævede apparatur til analyser af blod er allerede tilgængeligt i de fleste laboratorier, og blod er et »renere« prøvemateriale, som ikke kræver så omfattende en forarbejdning som afføring, for at isolere en markør.

Udvikling af nye teknikker, forbedring af eksisterende analyser og øget forståelse for karcinogenesen for KRC har medført identifikation af flere nye potentielle screeningsmarkører i blod. Enkelte er kommercielt tilgængelige og godkendt til anvendelse ved diagnosticering af KRC, andre markører er under validering, mens helt nye potentielle markører indgår i forskningsprogrammer (Tabel 1).

KONKLUSION

Til trods for en intensiv forskningsindsats har ingen enkeltmarkør i hverken blod eller afføring tilstrækkelig kvalitet til at udgøre en ideel screeningsmarkør for KRC. Behovet for en metode, hvormed man nemt og effektivt kan identificere personer med forhøjet risiko for KRC, er stort, og nye måder at kombinere analyser på må derfor overvejes.

P.t. er flere nationale og internationale projekter initieret til validering af risk assessment evaluation (RAE) til screening for KRC. RAE er en individualiseret risikovurdering baseret på en matematisk/statistisk modellering, der inddrager flere markøranalyser for KRC samt demografiske og kliniske parametre for det enkelte individ [9]. Baggrunden for dette er, at der er påvist forhøjede niveauer af specifikke markører i blodet hos patienter med kroniske lidelser såsom diabetes, kronisk obstruktiv lungesygdom og astma [21]. En stor del af en screeningsbefolkning må forventes at lide af en eller flere af disse livsstilssygdomme. Værdien af specifikke markører skal derfor justeres for komorbiditet for at sikre et mere sandt udtryk for den enkeltes risiko for KRC. Desuden er det kendt, at demografiske parametre som alder, køn og race spiller en rolle for udviklingen af KRC, og disse bør medinddrages i risikovurderingen. En af styrkerne ved RAE er muligheden for vedvarende forbedring af den matematiske/statistiske modellering med kontinuerlig inddragelse af nye markører, efterhånden som de identificeres.

Korrespondance: Louise Rasmussen, Gastroenheden, Kirurgisk Sektion 360, Hvidovre Hospital, Kettegård Allé 30, 2650 Hvidovre.
E-mail: loui_rasmussen@hotmail.com

Antaget: 3. december 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. marts 2014

Interessekonflikter: