Bacille Calmette-Guérin-vaccination kan muligvis sænke den generelle sygelighed hos børn

Det er historisk såvel som nu en stor udfordring at udvikle vacciner mod sygdomme med epidemisk potentiale og stor global udbredelse. Vaccination mod tuberkulose (tb) er ingen undtagelse. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) blev første gang beskrevet af Robert Koch i 1882, og i 1921 blev bacille Calmette-Guérin (BCG)-vaccinen introduceret. Under 2. verdenskrig udviklede Selman Waksman og Albert Schatz streptomycin, som viste sig at være bakteriostatisk mod Mtb. Dette gav store forhåbninger om, at man kunne udrydde tb. Dog viste det sig, at Mtb hurtigt udvikler resistens over for antibiotika.

I 1993 erklærede WHO igen tb for at være et »global emergency«. På trods af forsøg på at udvikle nye vacciner er BCG-vaccinen – nu næsten 100 år gammel – stadig en af de mest anvendte vacciner i verden og udgør den primære hjørnesten i forebyggelsen af tb [1].

BACILLE CALMETTE-GUÉRIN-VACCINATION I PRAKSIS

BCG-vaccinen gives intradermalt på overarmen, hvor musculus deltoideus insererer. Hos voksne og børn over 12 måneder injiceres 0,1 ml og hos børn under 12 måneder 0,05 ml opløsning af levende svækket vaccine. Den forventede makroskopiske reaktion efter vellykket injektion er hævelse på injektionsstedet, oftest efterfulgt af en lokal pustel, som efter nogle uger danner et mindre sår og efter et par måneder heler og efterlader et fladt 3-7 mm stort ar. Regional lymfadenitis < 1 cm kan også forekomme som en forventet reaktion på vaccinen [2]. Lokale bivirkninger i form af lokal absces og suppurativ lymfadenitis forekommer hos færre end 1/1.000 afhængigt af dosis og injektionsteknik [3]. Sjældne, men alvorlige, bivirkninger i form af systemisk sygdom pga. BCG-vaccination ses hos færre end 1/50.000 og bør altid efterfølges af udredning for immundefekt på en børneafdeling.

BACILLE CALMETTE-GUÉRIN-VACCINENS ROLLE I LANDE MED HØJ FOREKOMST AF TUBERKULOSE

WHO estimerede i 2010, at der på verdensplan var 8,5-9,2 mio. mennesker, som havde fået en Mtb-infektion, og at tb forårsagede 1,3-1,6 mio. dødsfald om året. Dermed er tb på verdensplan den næsthyppigste infektiøse dødsårsag efter aids [4]. Reaktivering af latent tb sker ofte i forbindelse med immunsuppression, og i nogle tredjeverdenslande er to tredjedele af patienterne med tb også smittet med hiv. Vaccination med BCG er på verdensplan den primære profylakse mod tb, og BCG-vaccinen gives i øjeblikket til spædbørn kort efter fødslen i mere end 100 lande verden over.

BACILLE CALMETTE-GUÉRIN-VACCINENS ROLLE I

DANMARK OG ANDRE LANDE MED LAV FOREKOMST AF TUBERKULOSE

I Danmark blev børn BCG-vaccineret i førskolealderen frem til 1982, hvor vaccinen udgik af børnevaccinationsprogrammet, fordi forekomsten af tb var lav. I 2010 blev der anmeldt 357 tilfælde af tb i Danmark. De fleste tilfælde fandtes hos indvandrere, efterkommere af indvandrere, grønlændere eller etniske danskere, der tilhørte tb-risikogrupper. I alt var 147 blevet smittet i Danmark, mens resten var anført som smittet i oprindelseslandet eller under længerevarende besøg i lande med høj prævalens af tb [5]. På grund af den lave tb-prævalens i Danmark udføres der ikke rutinemæssig vaccination af risikogrupper. I Grønland bliver alle nyfødte BCG-vaccineret ved fødslen som en del af børnevaccinationsprogrammet [6].

SPECIFIKKE EFFEKTER AF BACILLE CALMETTE-

GUÉRIN-VACCINATION

Det primære formål med BCG-vaccinationen er at forebygge alvorlig infektion med tb. Vaccinen giver ca. 80% beskyttelse mod de alvorligste former for ekstrapulmonal tb [7, 8], dvs. især miliær tb og tb-meningitis hos helt små børn. Vaccinen har aftagende beskyttende effekt mod tb med stigende alder ved vaccination [9].

USPECIFIKKE EFFEKTER AF BACILLE CALMETTE-GUÉRIN-VACCINATION

Tidligere blev det antaget, at vacciner udelukkende virker mod den specifikke agens, de er udviklet til at beskytte imod. I flere nyere studier indikeres det, at BCG-vaccination ud over at give specifik beskyttelse mod tb medfører uspecifikke effekter på immunsystemet. De uspecifikke effekter menes at afhænge af bl.a. alder ved vaccination, køn, tidligere vaccinationer og andre immunmodulerende præparater, herunder tilskud af A-vitamin [10, 11].

Cancer

Den primære udnyttelse af BCG-vaccinens uspecifikke effekter i højindkomstlande findes i dag inden for urologien. Siden Morales i 1976 første gang beskrev brugen af BCG-vaccinen i behandlingen af blærecancer, har denne vaccine udviklet sig til at være den primære adjuverende behandling af nonmuskelinvasiv blærecancer. Viden om mekanismen bag virkningen af intravesikal behandling med BCG-vaccine er endnu ufuldstændig, men det menes, at der indgår et T-hjælpercelle type-1 (Th-1)-immunmodulatorisk respons, som også ses ved vaccination med BCG [12].

Infektioner

Man har i årevis kendt til og udnyttet, at BCG-vaccinen også beskytter mod andre alvorlige mykobakterielle infektionssygdomme, herunder spedalskhed og den tropiske sårsygdom Buruli ulcer. I løbet af de seneste 10-15 år har resultaterne af flere observationelle studier fra Vestafrika ydermere tydet på, at BCG-vaccinen har en signifikant ikkespecifik positiv effekt, der nedsætter både dødelighed og sygelighed målt som neonatal sepsis, feber og luftvejsinfektion hos børn i de første leveår [13-17].

I to nyligt publicerede studier med mortalitet som primært outcome, randomiseredes vestafrikanske børn, der havde lav fødselsvægt (< 2.500 g) og normalt ikke fik BCG-vaccination ved fødslen, til at modtage vaccinen ved fødslen eller senere ifølge normal praksis. Studierne viste en signifikant lavere dødelighed i de to første levemåneder i gruppen, som fik BCG-vaccination ved fødslen, end i gruppen, der fik BCG-vaccination senere [18]. Denne positive effekt var særlig udtalt blandt de mest skrøbelige børn, der havde en fødselsvægt på < 1.500 g [19].

Atopiske sygdomme

I højindkomstlande, hvor spædbarnsdødeligheden er lav, vil samme fald i mortaliteten naturligvis ikke kunne genfindes. Hvad der i en vestlig kontekst er mere interessant, er, at man i nogle studier også har fundet en invers sammenhæng mellem BCG-vaccination og de atopiske sygdomme eksem, astma og allergi [20], hvis forekomst gennem tre årtier har været støt stigende i højindkomstlande verden over. Således er astma og eksem nu de hyppigst forekommende kroniske sygdomme blandt børn i disse lande, og 25% af den voksne befolkning lider af eksem, astma eller allergi. Danske børns medicinforbrug er stigende, og astmamedicin udgør 30% af forbruget. Man har forsøgt at afdække årsagerne til stigningen i mange studier. I hygiejnehypotesen antager man, at immunologisk under- eller fejlstimulering som følge af en tilværelse i tiltagende hygiejniske omgivelser med færre infektioner kan være en del af forklaringen [21]. På den baggrund er der gennem de seneste 15 år lavet en række mindre studier både i høj- og lavindkomstlande, hvor man har undersøgt, om personer, der var blevet BCG-vaccineret, havde nedsat forekomst af de atopiske sygdomme [22, 23]. Studierne har primært været observationelle samt af varierende størrelse og kvalitet, og resultaterne har været divergerende (Tabel 1). Så vidt vi ved, har man kun i et mindre, hollandsk studie undersøgt BCG-vaccinens effekt i et højindkomstland i et randomiseret design. Man fandt, at børn, som blev BCG-vaccineret, når de var seks uger gamle, viste en tendens til at have reduceret forekomst af atopisk dermatitis og signifikant lavere forbrug af binyrebarkhormoncreme [24].

BACILLE CALMETTE-GUÉRIN-IMMUNOLOGI

Det adaptive immunforsvar drives primært af T-lymfocytter og B-lymfocytter og adskiller sig fra det innate immunsystem ved at lagre hukommelse mod specifikke antigener. T-hjælpercellerne kan inddeles i to store hovedgrupper: Th-1, som primært virker i samspil med makrofager på det cellulære plan, og Th-2, som primært virker sammen med B-celler i det humorale respons. Vaccination med BCG virker primært stimulerende på immunsystemets Th-1-celler, hvilket medfører en stærk påvirkning af immunforsvaret og bl.a. resulterer i et kraftigt interferon (IFN)-gammarespons. Dette har medvirket til, at IFN-gamma i mange år har haft en fremtrædende rolle inden for påvisning af Mtb-infektion. Man har dog i studier påvist, at også andre type-1-cytokiner som interleukin (IL)-2 og tumornekrosefaktor-alfa spiller en væsentlig rolle. Soares et al har endvidere påvist, at T-celler, som ikke har et højt type 1-cytokinrespons, har en cytokinprofil, som primært indeholder type 2-cytokiner i form af IL-4 og IL-10. De fandt, at BCG-vaccination ved fødslen medførte et lavt respons af type 2-cytokiner [25].

Marchant et al har i et randomiseret studie fundet, at det kraftige INF-gamma-respons, som ses som en del af cytokinprofilen ved et Th 1-respons, også ses, når nyfødte bliver BCG-vaccineret [26]. Dette respons vides at balancere det såkaldte Th 2-respons, der ses blandt personer, der har tendens til atopiske sygdomme [27]. En forskydning af T-cellecytokinprofilen over mod et Th 1-respons, som ses ved BCG-vaccination, anses derfor teoretisk for at være en mulighed for immunologisk at forebygge atopisk sygdom.

De immunologiske mekanismer bag T-celle-responset efter BCG-vaccination er meget komplekse. Det ses både i forhold til cytokinresponset og på kroppens reaktioner på vaccinen.

I studier har man påvist, at størrelsen på arret samt både det specifikke og det uspecifikke cytokinrespons er afhængigt af, hvilken BCG-stamme der bliver brugt i vaccinen [28]. I et nyligt publiceret studie har man kunnet påvise ændringer af både de innate og de adaptive cytokiner efter BCG-vaccination, og videre har man kunnet påvise hukommelse i monocyttens cytokinrespons, når den stimuleres med uspecifikke antigener [29].

CALMETTESTUDIET

Størstedelen af de hidtidige studier, hvor man har undersøgt uspecifikke effekter af BCG-vaccinen, har været observationelle. Der mangler endnu at blive lavet et stort prospektivt kohortestudie med styrke til endeligt at kunne undersøge en mulig positiv ikkespecifik effekt af BCG-vaccination på sygelighed, herunder atopisk sygdom, blandt små børn i højindkomstlande. For at undersøge de uspecifikke effekter af BCG-vaccinen i et højindkomstland med lav prævalens af tb og uden BCG-vaccination som en del af vaccinationsprogrammet har vi fra september 2012 etableret en kohorte, hvor 4.300 børn bliver randomiserede til ± BCG-vaccination ved fødslen. Børn, som bliver født på Rigshospitalet, Hvidovre Hospital eller Kolding Sygehus, bliver tilbudt at medvirke i studiet. Opfølgning sker ved telefoninterview med forældrene om barnets symptomer og ved klinisk undersøgelse i tremåneders- og 13-månedersalderen. Desuden vil børnenes immunologiske respons blive evalueret [30].

Studiets primære outcome er spædbarnets morbiditet målt som antal hospitalsindlæggelser. På hvert af de tre hospitaler vil i alt fem ph.d.-studerende have forskelligt videnskabeligt fokus. På Kolding Sygehus er der i det ene ph.d.-studium fokus på udvikling af astmatisk bronkitis og børneeksem i barnets første leveår målt via forældrerapporterede symptomer og medicinforbrug samt klinisk undersøgelse af barnet. I det andet ph.d.-studium på Kolding Sygehus undersøges forældrenes holdning til BCG-vaccination, oplevelse af bivirkninger, informationsbehov og evt. påvirkning af tilslutningen til Di-Te-Ki-Pol-Hib-vaccina-

tionerne. På Rigshospitalet er fokus på børnenes vækst, forældrerapporterede infektionssygdomme, indlæggelser og besøg hos egen læge i det første leveår samt, for de præmature, psykomotorisk udvikling. På Hvidovre Hospital undersøger to ph.d.-studerende en undergruppe på 300 børn for at se på forandringer i børnenes immunsystem. Ultralydskanning af børnenes thymus vil blive brugt som mål for styrken af immunsystemet, og der vil blive foretaget immunologiske analyser af blodprøver fra barnet. Specifikt vil man her se på ændringer i cytokinresponset fra både den innate og den adaptive del af immunsystemet samt på ændringer i T-cellesubpopulationer og epigenetiske forandringer i monocytten. Endelig vil man ved 13-månedersalderen undersøge effekten på antistofresponset fra Di-Te-Ki-Pol-Hib-vaccinen, der blev givet ved tre-, fem- og 12-månedersalderen.

Calmettestudiet udføres i samarbejde med det nyetablerede Center for Vitaminer og Vaccinationer, der finansieret af Grundforskningsfonden har som formål at dokumentere, at vacciner og vitaminer påvirker immunsystemet på en langt mere generel måde end hidtil antaget.

Tb er en trussel mod den globale folkesundhed, og BCG-vaccinen udgør i øjeblikket hjørnestenen i forebyggelsen af tb. I studier fra Vestafrika har man påvist, at BCG-vaccinen sænker børnedødeligheden betydeligt mere, end der kan forklares ved vaccinens specifikke beskyttelse mod tuberkulose. Vi udfører nu i Danmark et stort randomiseret studie for at undersøge, om BCG-vaccinen også kan styrke danske småbørns sundhed.

KORRESPONDANCE: Thomas Nørrelykke Nissen, Børneafdelingen, Hvidovre

Hospital, Kettegård Allé 30, 2650 Hvidovre. E-mail: tnnissen@gmail.com

ANTAGET: 22. februar 2013

PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 1. juli 2013

INTERESSEKONFLIKTER: