AB0-blodtyper og risiko for tromboemboliske komplikationer ved kirurgi

Der er risiko for udvikling af venøs tromboemboli (VTE) i forbindelse med alle kirurgiske indgreb, enten i form af dyb venetrombose eller i sværere tilfælde lungeemboli. Det er velkendt, at konstateret VTE er forbundet med øget både morbiditet og mortalitet, da mange tilfælde udvikler sig til tilbagevendende VTE-tilfælde, posttrombotisk syndrom eller pulmonær hypertension [1]. Udviklingen af VTE beskrives i Virchows triade som summen af tre faktorer: hyperkoagulabilitet, endotelskade og venøs stase. Da alle tre komponenter i triaden er i spil ved kirurgi, er VTE en risiko ved alle kirurgiske indgreb [2]. Det er en udfordring præcist at forudsige, hvilke patienter der har øget risiko for at udvikle VTE. En af grundene er, at antallet af VTE-tilfælde er underrapporteret på grund af ikkediagnosticerede asymptomatiske tilfælde [3]. Vi kan således kun undersøge risikofaktorernes betydning for morbiditet og mortalitet ved de diagnosticerede tilfælde af VTE. Der er fundet evidens for en lang række risikofaktorer, både temporære og permanente, der i varierende grad øger risikoen for udvikling af VTE [4], men på trods af forebyggende foranstaltninger mod disse ser man til stadighed nye tilfælde af VTE som komplikation i forbindelse med kirurgi. Det er derfor nødvendigt at undersøge for ukendte risikofaktorer [5]. Formålet med denne artikel er at gøre status over den eksisterende litteratur om AB0-blodtyper og risikoen for udvikling af VTE i forbindelse med kirurgi samt sekundært at vurdere, om denne forhåndenværende viden kan danne grundlag for en ændret risikovurdering og tromboseprofylaktisk behandling af patienter i forbindelse med kirurgi.

TROMBOSEPROFYLAKSE VED KIRURGISKE INDGREB

Forud for kirurgiske indgreb bliver patienterne risikovurderet med henblik på anvendelse af tromboseprofylakse. Caprini Risk Assessment Model (Figur 1) er et velkendt værktøj til vurdering af behov for tromboseprofylakse og varigheden af denne [4]. Afhængigt af summen af risikofaktorer inddeles patienterne i tre grupper: 1) 0-4 point: lav risiko, ingen profylaktisk behandling. 2) 5-7 point: moderat risiko, mekanisk og farmakologisk profylakse indtil genvundet mobilitet. 3) > 7 point: høj risiko, mekanisk og farmakologisk profylakse indtil fire uger efter udskrivelse. Der er evidens for effekten af tromboseprofylakse hos patienter med moderat og høj risiko [6].

AB0-BLODTYPER

AB0-blodtypesystemet bliver bestemt ud fra antigener på erytrocyttens celleoverflade. De fire blodtyper, A, B, AB og 0, nedarves som kodominante kombinationer af de tre alleler, men da 0 ikke fremkalder reaktive antigener, betragtes det som recessivt over for A og B. Blodtypen afgør, hvilke antistoffer der findes i plasma; disse antistoffer reagerer mod antigener, som personen ikke selv har [7]. Blodtype A findes i to subtyper: A₁ og A₂, hvor type A₁ er den hyppigste [8, 9]. Det samme gør sig gældende for blodtype 0 med de to subtyper 0₁ og 0₂ [9].

BLODTYPE SOM PRÆDIKTOR
FOR VENØS TROMBOEMBOLI

Resultaterne af et stadigt stigende antal studier indikerer, at patienter med blodtype non-0, dvs. A, B og AB, kan have en større risiko for at få VTE end patienter med blodtype 0 [9-17]. På det seneste har man i flere case-kontrol- og kohortestudier undersøgt blodtypen og risikoen for udvikling af VTE [9-15]. I studierne har man inkluderet alle tilfælde af VTE, uanset udløsende årsag, og man har derfor ikke udelukkende fokuseret på VTE, der er opstået som følge af kirurgi. Det er derfor ikke muligt at vurdere, om det er blodtype, kirurgi eller en helt tredje årsag, der resulterer i en øget risiko for VTE. Resultaterne indikerer, at patienter med non-0-blodtype synes at have en let øget risiko for at få VTE end patienter med blodtype 0 (Tabel 1). I alle de inkluderede studier har man angivet en diskret øget odds ratio (OR) for non-0-blodtyper end for blodtype 0 [9-20]. Det er dog svært at vurdere, hvilke forholdsregler der skal tages ved kirurgi, da man i studierne har inkluderet alle tilfælde af VTE og ikke udelukkende tilfælde som følge af kirurgi.

BLODTYPE OG KIRURGI

Der er studier, om end få, hvor man specifikt har undersøgt blodtypens effekt på risikoen for udvikling af VTE i forbindelse med kirurgi [18, 19]. I en retrospektiv opgørelse med 28.025 patienter blev sammenhængen mellem AB0-blodtyper og udviklingen af postoperativ VTE efter hofte- og knæalloplastikker undersøgt. Risikoen for symptomatisk VTE efter ledalloplastik var øget hos patienterne med blodtype AB med en OR på 1,4 (95% konfidens-interval: 1,01-1,88). Studiet viste, at blodtype AB var forbundet med en let øget risiko for postoperativ VTE. Stratificering i henholdsvis hofte- og knæalloplastik viste en over dobbelt så høj risiko for lungeemboli hos patienter med blodtype AB som hos patienterne med blodtype 0 i knæalloplastikgruppen, dog var der stadig tale om en diskret absolut risikoøgning [18]. I et andet retrospektivt kohortestudie med 2.076 patienter med blærecancer blev non-0-blodtype fundet at være associeret med en øget risiko for VTE efter radikal cystektomi, idet der var en næsten dobbelt så høj risiko for VTE hos patienter med non-0-blodtype som hos patienter med andre blodtyper [19]. I studiet specificerede man dog ikke, hvilke non-0-blodtyper, der var de mest trombotiske.

DE MEST TROMBOTISKE BLODTYPER

I de to studier, hvor man har undersøgt AB0-blodtyper og risiko for udvikling af VTE ved kirurgi, har man i begge angivet blodtypen fænotypisk [18, 19]. Genotypen ville have været mere informativ for at kunne differentiere mellem hetero- og homozygote bærere af A- og B-alleler samt give mulighed for at skelne mellem subtyperne A₁/A₂ og O₁/O₂ (Tabel 2).

I syv studier har man undersøgt blodgenotypen og risikoen for udvikling af VTE [9, 11, 13, 15-17, 21]. I to af studierne konkluderede man, at patienter med blodtype AB havde den højeste risiko for at få VTE [9, 21], mens man i de øvrige fem konkluderede, at patienter med blodtyperne A₁ og B havde den største risiko for at få VTE [11, 13, 15-17, 21]. Patienter med blodtype A₂ synes at have samme risiko for at få VTE som patienter med blodtype 0 [11, 15, 16, 21, 22]. Dette kom især til udtryk i en metaanalyse, hvor man for alle patienter med non-0-blodtype fandt en 1,79 gange højere risiko for at få VTE end for patienter med blodtype 0. Ved at fjerne blodtype A₂ fra non-0-blodgruppen fandt man i samme studie en 2,44 gange større risiko hos patienterne for at få VTE end hos patienterne med blodtype 0 og A₂ [17]. Derfor ville risikoen for udvikling af VTE i non-0-gruppen have været væsentligt større end de angivne OR i Tabel 1, hvis man i alle studierne havde ekskluderet A₂ fra non-0-gruppen [9-20].

BAGGRUND FOR NON-0-BLODTYPENS
MULIGE TROMBOTISKE VIRKNING

Det diskuteres, hvorledes blodtypen påvirker hæmostasen og koagulationskaskaden. Afhængigt af hvilke AB0-antigener der kommer til udtryk, medfører det forskellige variationer af plasmakoncentrationer af koagulationsfaktor VIII (FVIII) og von Willebrand-faktor (vWF). Blodtype non-0, især A₁ og B, har høje koncentrationer af FVIII og vWF [12, 16-18, 20, 23], mens der hos patienter med blodtype A₂ og 0 ses lavere koncentrationer [11, 13, 15, 22]. For vWF’s vedkommende kan de høje koncentrationer hos patienter med blodtype non-0 skyldes nedsat proteolytisk nedbrydning af vWF [13, 24], i kontrast til patienter med blodtype A₂ og 0, der pga. øget nedbrydning har 25-30% lavere plasmakoncentration af vWF [25]. Høj koncentration af vWF eller FVIII er kendte risikofaktorer for udvikling af VTE [26, 27]. Derfor er en mulig forklaring på den let øgede risiko for udvikling af VTE hos personer med non-0-blodtyper de højere koncentrationer af FVIII og vWF.

I andre studier har man i kontrast til ovenstående fundet både non-0-blodtyper og FVIII som uafhængige risikofaktorer for VTE [11, 12, 14, 15]. Der er derfor ikke konsensus om, hvorvidt blodtypens mulige trombotiske effekt bliver medieret via høje koncentrationer af FVIII og vWF, eller om FVIII og blodtype skal anses som individuelle risikofaktorer for udvikling af VTE.

SAMMENHÆNG MELLEM BLODTYPE OG TROMBOFILI

Faktor V_Leiden (FVL)-mutationen er en kendt risikofaktor for udvikling af VTE og indgår i Caprini Risk Assessment Model [4]. I heterozygot form medfører FVL let øget koagulationsaktivitet og har minimal betydning for risikovurderingen [28]. Som det fremgår af Tabel 1, øger non-0-blodtyper risikoen for udvikling af VTE i samme begrænsede omfang som isoleret FVL-heterozygoti. Derimod er FVL-homozygoti associeret med signifikant øget risiko for udvikling af VTE [29]. Interessant er det, at der synes at være en synergistisk effekt af non-0-blodtype og FVL, hvad angår risikoen for udvikling af VTE, idet denne var 4-23 gange større end hos FVL-bærere med blodtype 0 [11, 14]. I Tabel 3 ses, hvorledes kombinationen af FVL-bærertilstand og non-0-blodtype øger OR betydeligt [9-14]. I tabellen er både hetero- og homozygote bærere af FVL inkluderet. Dette er en svaghed ved de inkluderede studier, da der som nævnt er stor forskel på risikoen for udvikling af VTE ved hhv. heterozygoti og homozygoti for FVL. Dog har man ikke i nogen af de inkluderede studier differentieret mellem heterozygote og homozygote bærere i analyserne. Det samme gør sig gældende i to metaanalyser, hvor man fandt en poolet OR for non-0-blodtype kombineret med FVL-hetero- og -homozygoti på henholdsvis 3,88 (spændvidde: 2,51-6,00) og 7,6 (spændvidde: 3,21-17,99) [16, 17]. Man kunne derfor overveje, om man bør blodtypebestemme patienter med kendt trombofili, især FVL-bærere, da kombinationen synes at have en synergistisk effekt og derved en betydeligt øget risiko for udvikling af VTE hos patienterne [9-12, 14].

PERSPEKTIVER

Den nuværende evidens om AB0-blodtyper og risikoen for udvikling af VTE ved kirurgi er utilstrækkelig til, at man bør ændre risikovurderingen og de tromboseprofylaktiske tiltag, da resultaterne kun viser en diskret øget risiko for udvikling af VTE. Det er heller ikke entydigt, hvilke forholdsregler der skal tages ved kirurgi, idet man i de fleste studier har inkluderet alle tilfælde af VTE, uanset udløsende årsag. Dog synes den synergistiske effekt af FVL og non-0-blodtyper at være så stor, at klinikere bør være opmærksomme på den potentielt øgede risiko for VTE hos patienter med kendt FVL-mutation og non-0-blodtype med forbehold for, at der ikke er blevet differentieret mellem hetero- og homozygote bærere af FVL. På baggrund af den synergistiske effekt kunne det overvejes, om man bør blodtypebestemme patienter med kendt trombofili og især FVL-bærere. En udfordring er dog, at kombinationen med blodtype ikke indgår i Caprini Risk Assessment Model [4].

Vi ved derfor ikke, hvor mange point non-0-blodtype skal tildeles i denne scoring, og vi kan heller ikke validere det uden et fremtidigt større prospektivt studie for en »revised Caprini Score«.

KONKLUSION

Der synes at være en sammenhæng mellem AB0-blodtyper og risikoen for udvikling af VTE, således at patienter med blodtype non-0 (især A₁ og B) har en signifikant, men diskret øget risiko for udvikling af VTE. De få studier, hvor man har undersøgt sammenhængen mellem blodtype og risiko for udvikling af VTE i forbindelse med kirurgi, viser ligeledes en beskeden øget risiko for udvikling af VTE hos patienter med blodtype non-0 sammenlignet med hos patienter med blodtype 0. Patienter med kombineret FVL-mutation og blodtype non-0 har en 4-23 gange større risiko for udvikling af VTE, hvorfor man i fremtiden kunne overveje at inkludere denne information i risikovurderingen af patienter forud for kirurgiske indgreb.

Korrespondance: Farima Dalaei. E-mail: Farima.dalaei2@rsyd.dk

Antaget: 6. november 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. januar 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk