Abatacept til behandling af reumatoid artritis

Abatacept er et opløseligt fusionsprotein bestående af humant cytotoksisk lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA4), der er bundet til den modificerede (fixed combination) (Fc)-del af immunglobulin (IgG)1. Abatacept virker som selektiv kostimulationsmodulator ved at binde sig til CD80/CD86 på den antigenpræsenterende celle. Derved blokeres T-cellens interaktion med CD28, og aktiveringen af T-cellen hæmmes. Resultatet er en hæmning af dannelsen af proinflammatoriske cytokiner samt en osteoklasthæmmende effekt. Behandling med abatacept har i kliniske studier vist sig at kunne reducere sygdomsaktiviteten og radiologisk progression hos patienter med reumatoid artritis (RA).

I den vestlige verden rammes 0,5-1% af befolkningen af reumatoid artritis (RA). Årsagen til sygdommen er ukendt, men der er en øget forståelse af de patogene mekanismer. De antigener (ukendte), som er associerede til sygdommen, bliver formentligt præsenteret for T-celler via professionelle antigenpræsenterende celler (APC) eksempelvis dendritceller, makrofager og aktiverede B-lymfocytter. Kroppens regulering af T-celler (via HLA-DR-antigen og CD28) er en central adgang for betændelse ved RA og bliver derfor et naturligt mål for et terapeutisk tiltag. APC-stimulerede T-lymfocytter afstedkommer aktivering af makrofager og B-lymfocytter.

Kemi

Abatacept er et opløseligt fusionsprotein, der består af humant cytotoksisk lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA4), der er bundet til den modificerede fixed combination (Fc)-del af IgG1. Abatacept virker som selektiv kostimulationsmodulator ved at binde sig til CD80/CD86 på den antigenpræsenterende celle. Derved blokeres T-cellens interaktion med CD28, og aktiveringen af T-cellen hæmmes (Figur 1 ).

Virkningsmekanisme

Abatacepts immunsuppressive effekt blev afprøvet i den klassiske kollageninducerede rotteartritis (CIA)-undersøgelse, hvor såvel histologiske som kliniske fund blev vurderet [1]. Man fandt hos de rotter, der blev forbehandlet med abatacept (1mg/kg), en 90% blokering af kollagenspecifikke antistoffer og et signifikant fald i pro-inflammatoriske cytokiner. Histopatologiske fund fra ankelleddene viste en reduktion af IL-6 og osteoklaster, som udtryk for en markant gunstig effekt på led og knogler sammenholdt med kontrolgruppen. Undersøgelser af synovialisvæv fra patienter med RA (n = 12), der blev behandlet med abatacept (10 mg/kg) på grund af vedvarende sygdomsaktivitet over tre måneder trods anti-tumornekrosefaktor (TNF)-terapi, viste et fald i et multiplum af inflammationsaktive celler i vævet samt en reduktion mRNA-ekspression af pro-inflammatoriske gener [2]. Blokering af T-celleaktivering med abatacept synes således at kunne bekræfte at flere pathways blokeres i betændelsen. Denne effekt synes at komme i stand blot ved en fjernelse af det kostimulatoriske signal til T-cellen (CD 28) [3]. Abatacept griber dog overraskende nok ikke ind i forsvaret mod kronisk Mycobacterium tuberculosis i dyremodeller [4].

Farmakokinetik

Ved gentagne intravenøse infusioner hos RA-patienter har de farmakokinetiske resultater for abatacept vist dosisproportionelle stigninger i den maksimale koncentration (Cmax ) og af arealet under kurven (AUC) i dosisområdet 2-10 mg/kg. Ved 10 mg/kg er den gennemsnitlige halveringstid 13,1 dag og den systemiske clearence ca. 0,22 ml/time/kg.

Kliniske studier

Abatacept er undersøgt på voksne patienter med aktiv RA i flere prospektive, randomiserede, dobbeltblindede og placebokontrollerede studier. De væsentlige kliniske studier, der ligger til grund for præparatets godkendelse, vil kort blive gennemgået.

I studierne blev patienterne randomiseret til en fast dosis abatacept, der blev bestemt ud fra patienternes vægt (< 60 kg; 500 mg, 60-100 kg; 750 mg, > 100 kg; 1.000 mg) eller til placebo. Infusionerne blev givet intravenøst ved studiets indledning, uge 2, uge 4 og herefter hver fjerde uge.

I Abatacept in inadequate responders to methotrexate (AIM) [5] blev abatacepts sikkerhed og effekt sammenlignet med placebo hos patienter med utilstrækkeligt respons på methotrexat (MTX). Efter seks måneder kunne dosis af MTX og prednisolon justeres, og endnu et disease modifying antirheumatic drug (DMARD) kunne gives. Der indgik 652 patienter, og slutpunktet efter seks måneder var ACRs responskriterier, hvor ACR 20, ACR 50 og ACR 70 betyder en forbedring på 20%, 50% og 70% i forhold til udgangspunktet. Efter seks måneders behandling sås en statistisk signifikant forbedring i ACR-respons i abatacept-gruppen versus placebo (ACR 20; 67,9% versus 39,7%, ACR 50; 39,9% versus 16,8% og ACR 70 19,8% versus 6,5%). Sygdomsaktiviteten blev også vurderet ved hjælp af Disease Activity Score 28 (DAS 28). Her sås også en signifikant forskel mellem grupperne, idet 14,8% af de patienter, der blev behandlet med abatacept, var i remission (DAS 28 ≤ 2,6) efter år i modsætning til 2,8% i placebogruppen. Efter 12 måneder var tallene henholdsvis 23,8% og 1,9%.

Progressionshastigheden af radiologisk ledskade blev vurderet ved hjælp af den Genant-modificerede Total Scape Score. Progressionshastigheden var signifikant nedsat i abatacept-gruppen sammenlignet med placebogruppen.

I studiet Abatacept trial in treatment of anti-TNF alfa inadequate responders (ATTAIN) (n = 389) [6] blev abatacepts virkning vurderet hos patienter med utilstrækkeligt respons på et TNF-alfa-hæmmende middel. TNF-hæmmeren blev seponeret inden randomiseringen. Patienterne vedblev med at blive behandlet med mindst et DMARD. Slutpunktet efter seks måneder var igen ACR-respons, og her sås igen en signifikant forbedring i abatacept-gruppen i forhold til placebo gruppen (ACR 20; 50,4% versus 19,5%, ACR 50; 20,3% versus 3,8%, ACR 70; 10,2% versus 1,5%).

I begge studier sås en signifikant forbedring i ACR 20-respons versus placebo efter administration af den første dosis (dag 15), og den forblev signifikant igennem hele studiet. I åbne forlængelser af studierne sås varige og blivende ACR 20, 50 og 70 gennem henholdsvis 24 og 18 måneder ved abataceptbehandling.

Patienternes fysiske formåen blev i begge studier vurderet ved hjælp af Disease Assessment Questionnaire Disability Indeks (HAQ). I begge studier opnåede gruppen, der blev behandlet med abatacept, en signifikant forbedring i fysisk formåen sammenlignet med placebogruppen, og denne forbedring blev bibeholdt såvel under studie t som i den åbne opfølgning. Spørgeskemaundersøgelsen Health-Related Quality of life (SF36) blev udført i ATTAIN-studiet, og her sås for alle parametre en signifikant forbedring i abataceptgruppen.

Med henblik på at undersøge sikkerheden af behandling med abatacept i den kliniske hverdag blev studiet Abatacept study of safety in use with other RA therapies (ASSURE) (n = 1.456) udført [7]. I studiet blev aktive RA-patienter, der var i behandling med ≥ 1 ikkebiologisk og/eller biologisk DMARD-randomiseret til at få abatacept eller placebo i kombination med den DMARD behandling, de allerede fik. Behandlingen med abatacept resulterede igen i bedring, hvad angik fysisk formåen og sygdomsaktivitet.

Effekten af abatacept og det TNF-alfa-hæmmende middel infliximab (3 mg/kg hver ottende uge) over for placebo (n = 431) blev undersøgt på RA-patienter med utilstrækkelig MTX-respons i ATTEST-studiet [8]. Der sås en signifikant forbedring i DAS28 (p < 0,001) med abatacept og infliximab sammenlignet med placebo efter seks måneder. Resultaterne for abatacept og infliximab var sammenlignelige.

Indikationer og kontraindikationer

Abatacept er godkendt til behandling af moderat til svær aktiv RA i kombination med MTX, hvor anden behandling, herunder mindst en TNF-alfa-hæmmer, har haft utilstrækkelig effekt eller har medført uacceptable bivirkninger.

Kontraindikation er kendt allergi, overfølsomhed over for det aktive stof eller et af hjælpestofferne, akut infektion, graviditet, amning, levende vaccine og malignitet.

Forsigtighedsregler

Abatacept har ikke været undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Behandlingsdosis kan derfor ikke angives. Der bør udvises øget forsigtighed hos ældre patienter og patienter med kronisk obstruktiv lungelidelse på grund af øget infektionsrisiko.

Reaktivering af kronisk hepatitis er set, hvorfor screening for hepatitis B og C bør udføres før behandling med abatacept og til trods for, at der ikke er set øget forekomst af TB, bør der screenes for latent TB.

Interaktioner

Kombination med TNF-hæmmende midler øger infektionsrisikoen trods manglende påvirkning af abatacepts clearence. Derfor er kombinationsbehandling med andre biologiske lægemidler og abatacept kontraindiceret.

Der er ikke identificeret nogen øget risiko i for bivirkninger i forbindelse med brug af abatacapt i kombination med sygdomsmodificerende stoffer (DMARD).

Bivirkninger

I studierne AIM, ATTAIN og ASSURE, der omhandlede 1.650 patienter, blev der observeret mindre end 1% overfølsomhedsreaktioner. I tre tilfælde var der tale om straksreaktioner, anafylaktiske (2) og anafylaktoide (1) tilfælde. Ved milde reaktioner kan infusionen ofte genoptages med nedsat infusionshastighed. Der er ikke observeret fatale reaktioner.

Alvorlige infektioner fandtes hos 1,8% af de abataceptbehandlede versus 1% af de placebobehandlede. Omfanget af infektioner, der måske kunne henregnes til behandlingen var 23,2% i abaceptgruppen mod 19,5% i kontrolgruppen. Efter endt infusion og i dagene efter ses hovedpine (hyppigste bivirkning), hoste, svimmelhed, diarre, abdominalsmerter, kvalme, leverpåvirkning med alaninaminotransferase (ALAT)-, aspartataminotransferase (ASAT)-stigning, hypertension og træthed.

De foreløbige fund ved RA tyder på, at incidensen af antiabatacept-antistoffer er 2,8% (62/2237) hos patienter, der er behandlet i op til tre år. Betydningen af dette kendes ikke.

Dosis

Abatacept administreres som intravenøs infusion over 30 minutter og dosis justeres efter vægt svarende til ca. 10 mg/kg. Præmedicinering er ikke nødvendig. Efter den initiale indgift gives stoffet ved uge 2 og 4 og derpå hver fjerde uge. Et hætteglas indeholder 250 mg abatacept (i pulverform). Anden dosering mængde/interval kan ikke anbefales. Dosisreduktion hos ældre er ikke nødvendigt.

Den gennemsnitlige medicinpris for et års behandling er 107.000 kr. for en patient på 70 kg.

Monitorering

Behandlingen er en specialistopgave, og den vil kun blive administreret på sygehuse i Danmark. Monitorering omfatter patientanamnese, tidligere RA-behandling, biokemiske, bakteriologiske og serologiske undersøgelser for aktiv og latent infektion (tuberkulose og kronisk hepatitis), malign sygdom, nyresygdom og graviditet. Ved mistanke om aktiv eller latent tuberkulose behandles i henhold til afdelingens strategi, før behandling med abatacept opstartes. Patienternes data registreres i den nationale kvalitetsdatabase DANBIO.

I forbindelse med infusionen monitoreres blodtryk, puls og temperatur løbende. Der skal være mulighed for at behandle anafylaktiske, kardiovaskulære og pulmonale komplikationer. Såfremt patienten tidligere har modtaget behandling med TNF-hæmmer, skal patienten monitoreres tæt med henblik på infektion.

Monitorering af perifere celletal med for eksempel flowcytometri og T-celle-subsets både før og efter opstart er uafklarede, men kan muligvis give vigtige informationer om patienter i risikogrupper, som det er tilfældet med andre centralt cellebremsende biologiske lægemidler [9].

Fremtidige udfordringer i forbindelse med anvendelse af biologiske lægemidler

Med introduktionen af en lang række nye biologiske lægemidler, eksempelvis abatacept, melder der sig - ud over sædvanlig monitorering af bivirkninger og effekt - også andre spørgsmål. Hvorledes kan vi forudsige, om disse stoffer (biologiske medicamina) kan give en effekt - helst remission - på den aktive betændelsestilstand ved gigten? For TNF-hæmmers vedkommende har designet af monitorering for biotilgængelighed [10], dvs. skabelsen af mulighed for individuel optimeret dosering, været i fokus. Præliminære data viser stor spredning i biotilgængeligheden over tid. Disse er forhold, der skal følges op på for abatacept. En anden mulighed er at undersøge det enkelte individs genomfølsomhed for lægemidlet.

Henrik Nielsen, Medicinsk Afdeling Q, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: hennie04@heh.regionh.dk

Antaget: 4. juli 2008

Interessekonflikter: Ingen

1. Kliwinski C, Kukral D, Postelnek J et al. Prophylactic administration of abatacept prevents disease and bone destruction in a rat model of collagen-induced arthritis. J Autoimmun 2005;165-71.
2. Buch M, Boyle D, Saleem B et al. The selective co-stimulation modulator Abatacept decreases synovial inflammation and expression of pro-inflammatory cytokines in patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum (suppl) 2005:1164.
3. Linsley PS, Brady W, Urnes M et al. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J Exp Med 1991;174:561-9.
4. Bigbee CL, Gonchoroff DG, Vratsanos G et al. Abatacept treatment does not Exacerbate chronic Mycob acterium tuberculosis infection in mice. Arthritis Rheum 2007;2557-65.
5. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW et al. Effect of Abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis. An Intern Med 2006;144:865-76.
6. Luggen M, Sherrer Y, Kremer J et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-23.
7. Weinblatt M, Combe B, Covucci A et al. Safety of the selective co-stimulation modulator Abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drug. Arthritis Rheum 2006;54:2807-16.
8. Schiff M, Keiserman M, Codding C et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab versus placebo in ATTEST: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to Methotrexate. Ann Rheum Dis 2008;67:1096-1103.
9. Roll P, Kneitz C, Dorner C et al. B-cell subsets as predictors of response in patient with RA treated with Rituximab. Arthritis Rheum 2007:1431
10. Bendtzen K, Geboreck P, Svenson M et al. Individualized monitoring of drug bioavailability and immunogenicity in rheumatoid arthritis patients treated with the tumor necrosis factor alpha inhibitor infliximab. Arthritis Rheum 2006;54:3782-89.