ACE-hæmmer-behandling ved akut apopleksi

Forhøjet blodtryk er en af de mest potente risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom i almindelighed og for apopleksi i særdeleshed. Risikoen for apopleksi stiger log-lineært uden påviselig tærskelværdi [1], og reduktion af blodtrykket medfører nedsat risiko for apopleksi. Mens man i tidligere studier fokuserede på den blodtryksafhængige risiko for apopleksi, har resultaterne af nyere studier indikeret, at blokade af angiotensinsystemet på forskellige niveauer kan forebygge apopleksi mere end svarende til blodtryksreduktionen. I den akutte fase er man generelt tilbageholdende med blodtrykssænkende behandling, fordi tidligere forsøg med calciumantagonister viste en øget morbiditet og mortalitet ved kraftig blodtryksreduktion. Tidspunktet for, hvornår man skal påbegynde blodtryksnedsættende behandling efter apopleksi, er derfor fortsat til debat.

I ACCESS-studiet var det hensigten at vurdere sikkerheden af at sænke blodtrykket forsigtigt i de første syv dage efter apopleksi [2]. Studiet var et prospektivt, dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret, multicenter fase 2-studie, hvor 2 × 250 patienter blev allokeret til henholdsvis candesartan cilexetil (CC) eller placebo. Inklusionskriterierne omfattede CT-verificeret iskæmisk apopleksi med hemiparese, systolisk blodtryk ≥ 200 mmHg og/eller ≥ 110 mmHg diastolisk 6-24 timer efter indlæggelsestidspunktet, eller ≥ 180 mmHg systolisk og/eller ≥ 105 mmHg diastolisk 24-36 timer efter indlæggelse.

Behandlingen blev startet med 4 mg CC eller placebo første dag. Anden dag blev dosis øget til 8 eller 16 mg CC eller placebo, hvis blodtrykket var > 160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk. Dosis blev givet med henblik på at opnå en reduktion af blodtrykket på 10-15% inden for 24 timer. Ved blodtryk 230 mmHg systolisk eller > 115 mmHg diastolisk var akut intervention med urapidil tilladt. Alle patienter fik foretaget en 24-timers blodtryksmåling syvende dag. Var det gennemsnitlige blodtryk ved denne måling > 135/85 mmHg fik aktivt behandlede patienter enten en yderligere dosis CC eller en anden type anti-hypertensiva, mens placebobehandlede patienter blev sat i CC-behandling og eventuel anden behandling for at opnå et blodtryk på < 140/90 mmHg. Der var ikke signifikant forskel på gruppernes blodtryk ved indlæggelsen og heller ikke på noget senere tidspunkt. I alt 164 af 166 patienter i den placebobehandlede gruppe blev sat i CC-behandling på syvende dag.

Studiet blev standset før tid af den eksterne sikkerhedskomite, efter at 342 patienter var blevet randomiseret. Den kumulative mortalitet var da lavere i den aktivt behandlede gruppe, fem (2,9%) versus 12 (7,2%), p= 0,07. Antallet af kardio- og cerebrovaskulære tilfælde var lavere i den CC-behandlede gruppe, 17 (9,8%) versus 31 (18,7%), p= 0,03. Årsagen hertil var især en lavere forekomst af kardiovaskulære tilfælde med kun to tilfælde blandt aktivt behandlede patienter mod ti tilfælde blandt placebobehandlede patienter og færre nye cerebrovaskulære tilfælde med 13 blandt aktivt behandlede patienter mod 19 blandt placebobehandlede patienter. Da blodtrykket ikke var forskelligt i de to grupper, synes det usandsynligt, at årsagen er en hæmodynamisk effekt, men må forklares ved andre mekanismer.

Sekundær profylakse med ACE-hæmmere har vist sig at være effektiv til at forebygge apopleksi og ofte med en risikoreduktion, der overstiger det forventelige i forhold til blodtryksreduktionen. I HOPE-studiet [3] blev 9.297 højrisikopatienter randomiseret til ACE-hæmmeren ramipril eller til placebo. Blodtryksreduktionen var 3,8 mmHg systolisk og 2,8 mmHg diastolisk blandt aktivt behandlede patienter, mens faldet var 0,7 mmHg systolisk og 1,1 mmHg diastolisk blandt placebobehandlede patienter. Uafhængigt af udgangsblodtrykket var forekomsten af nonfatale apopleksier reduceret med 24% og fatale med 61%. I LIFE-studiet [4] blev 9.193 patienter med essential hypertension og ekg-påvist venstresidig ventrikelhypertrofi randomiseret til enten AT1 -receptorblokkeren losartan eller betablokkeren atenolol. Trods ens blodtryksfald i de to behandlingsgrupper var risikoen for fatale og nonfatale apopleksier reduceret med 25% i losartangruppen. I begge studier faldt apopleksirisikoen mere end forventet på basis af de forholdsvis beskedne blodtryksfald. I Perindopril Protection against Recurrent Stroke Studiet (PROGRESS) blev 6.103 patienter med transitorisk cerebral iskæmi eller apopleksi randomiseret til behandling med enten perindopril (alene eller i kombination med indapamid) eller placebo [5]. Både normo- og hypertensive patienter blev inkluderet. Efter tre et halvt års observation var der en reduktion i nonfatale og fatale apopleksier på 28% uafhængigt af udgangsblodtrykket.

Resultaterne af ovennævnte studier indikerer, at ACE-hæmmer-behandling kan nedsætte risikoen for apopleksi. Starttidspunktet for, hvornår man skal begynde behandlingen, er dog fortsat et kildent spørgsmål. Data fra ACCESS viste ganske vist, at den efterfølgende morbiditet var nedsat blandt hypertensive apopleksipatienter, der blev behandlet inden for 36 timer efter indlæggelsen, men konklusionen svækkes af, at undersøgelsen blev afbrudt før tid og af det begrænsede antal patienter. Endvidere kunne ACCESS-studiet ikke forklare effekten af blodtrykssænkning i den akutte fase. En ny undersøgelse er undervejs for at teste, om de aktuelle resultater kan bekræftes i en større undersøgelse.