Skip to main content
Evidensbaseret medicin

ACE-inhibitorer er fortsat førstevalg ved behandling af hjertesvigt – en gennemgang af et Cochranereview

Niels Gadsbøll 1 & Christian Torp Pedersen 2 1) Medicinsk Afdeling, Køge Sygehus 2) Kardiologisk Afdeling P, Gentofte Hospital

24. maj 2013
6 min.

Hvilket middel er bedst til behandling af patienter med hjertesvigt? Angiotensinkonverterende enzym-inhibitorer (ACE-I) eller angiotensin-II-receptorblokkere (ARB)? ACE-I hæmmer ikke kun dannelsen af angiotensin-II, men også nedbrydning af det potentielt nyttige bradykinin [1]. ARB blokerer virkningen af angiotensin-II, hvorimod ACE-I ikke fuldstændigt hæmmer dannelsen og dermed virkningen af dette peptidhormon.

Det er 25 år siden, at det første gang blev påvist, at tillæg af en ACE-I til konventionel behandling af patienter med svært hjertesvigt medfører en reduktion i patienternes mortalitet [2]. Studiet var epokegørende, og dets resultater blev i de følgende år bekræftet i flere store internationale multicenterundersøgelser.

Store var derfor forventningerne, da den første ARB (losartan) blev udviklet i starten af 1990’erne og snart fik følgeskab af en hel serie af disse nye specifikke hæmmere af angiotensin-II’s virkning.

ARB-lægemidlerne blev introduceret på et tidspunkt, hvor ACE-I var en etableret behandling af patienter med systolisk hjertesvigt, og der er derfor blot udført en enkelt større undersøgelse, hvor ARB er testet mod placebo i en hjerteinsufficienspopulation [3]. Undersøgelsen inkluderede mere end 2.000 patienter, der ikke tålte ACE-I, og man fandt ingen overlevelsesgevinst af behandling med candesartancilexetil sammenlignet med placebo, men derimod en mindre reduktion i forekomsten af hospitalsindlæggelser som følge af hjertesvigt. Tilsvarende er der kun udført et enkelt regulært mortalitets- og morbiditetsstudie, hvor ARB er sammenlignet direkte med ACE-I. I ELITE II-studiet [4] inkluderede man over 3.000 patienter, der havde systolisk hjertesvigt og blev randomiseret til behandling med losartan eller captopril. Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel i den totale mortalitet eller i det kombinerede sekundære endepunkt total mortalitet eller hospitalsindlæggelser for hjertesvigt, men man fandt en tendens i captoprils favør. Studiet er med rette blevet kritiseret for den beskedne maksimale losartandosis (50 mg dagligt), og i et senere studie har man påvist, at en losartandosis på 150 mg en gang dagligt er at foretrække frem for en dosis på 50 mg [5].

I en tredje kategori af undersøgelser blev kombinationsbehandling med ACE-I og ARB sammenlignet med ACE-I-monoterapi. Langt de største undersøgelser er VaLHEFT [6] og CHARM-added [7], hvor der tilsammen var inkluderet mere end 7.000 patienter. I ValHEFT-studiet fandt man, at tillæg af valsartan til ACE-I-behandlingen ikke medførte nogen reduktion i den totale mortalitet sammenlignet med monoterapi med ACE-I. Derimod havde kombinationsbehandlingen en mindre effekt på patienternes morbiditet. I CHARM-added-studiet [7] var det primære endepunkt kardiovaskulær død eller indlæggelser for hjertesvigt. Her medførte kombinationen af candesartancilexetil og ACE-I en reduktion i det primære endepunkt sammenlignet med monoterapi med ACE-I. Derimod medførte kombinationsbehandlingen flere bivirkninger og flere withdrawals, hvilket også var tilfældet i ValHeft-studiet.

Den bedst gennemførte sammenligning af ARB og ACE-I er foretaget i VALIANT–undersøgelsen [8], hvor næsten 15.000 patienter med nedsat ventrikelfunktion efter myokardieinfarkt blev randomiseret til 150 mg captopril dagligt, 160 mg valsartan dagligt eller en kombination. Der var samme overlevelse i de tre arme, men kombinationsbehandlingen øgede antallet af bivirkninger. VALIANT-undersøgelsen er en af de få undersøgelser, hvor der er anvendt veldefinerede måldoser af ACE-I og ARB, og om end patienterne var en post-akut myokardieinfarkt-population, understøtter dens resultater konklusionerne, hvad angår ACE-I vs. ARB i behandling af patienter med kronisk hjerteinsufficiens. Alt i alt er der overbevisende dokumentation for en overlevelsesgevinst ved ACE-I-behandling af patienter med kronisk hjertesvigt og nedsat funktion af venstre ventrikel. Der er rimelig evidens for, at ACE-I og ARB har samme effekt, men der er ikke holdepunkter for, at kombinationen af ACE-I og ARB giver nogen fordele.

Denne opfattelse har været gældende i flere år og er indskrevet i såvel de europæiske som de danske retningslinjer for behandling af patienter med systolisk hjertesvigt.

I ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 [9] anføres således: »ARB’s remain recommended as an alternative (to ACE-I) in patients intolerant of an ACE-inhibitor …«. Lignende rekommandationer er angivet i Dansk Cardiologisk Selskabs rapport om hjerteinsufficiens 2007 [10].

I lyset af at der siden 2003 ikke er publiceret nogle nye studier om ARB til patienter med hjertesvigt, er det lidt overraskende, at der i indeværende år er publiceret en ny Cochraneanalyse [11]. Denne adskiller sig fra tidligere metaanalyser ved at beskæftige sig med andre endepunkter end mortalitet og indlæggelser pga. hjertesvigt. Forfatterne konkluderer: »ARBs were no better than placebo or ACE inhibitors in reducing the risk of death, disability, or hospital admission for any reason. However, more patients stopped treatment early with ARB’s than with placebo due to sideeffects. Adding an ARB to an ACE-I also did not reduce the risk of death, disability, or hospital admission for any reason as compared to ACE-I alone, although more patients taking the combination stopped early due to side effects«.

Metaanalysen giver en klar fremstilling af litteraturen, men man skimter i enkelte tilfælde en lidt tendentiøs »anti-ARB«-tolkning af resultaterne. Dette afspejles også i konklusionen, hvor det på det nærmeste afvises, at ARB er bedre end placebo. Dette er en overfortolkning af ikke mindst resultaterne af ELITE II-studiet, og den samlede evidens synes at vise tilnærmelsesvis samme effekt af ARB og ACE-I ved hjertesvigt.

Det afgørende er imidlertid, at Cochraneundersøgelsen ikke ændrer ved gældende rekommandationer: ACE-I er førstevalgspræparat til behandling af patienter med systolisk hjertesvigt, og ARB bør reserveres til patienter med bivirkninger af ACE-I.

Afslutningsvis skal det fremhæves, at man i metaanalysen også analyserer effekten af ARB hos patienter med hjertesvigt og normal systolisk hjertefunktion. Her er konklusionen, at ARB ikke har nogen effekt på hverken mortalitet eller morbiditet. Dette er helt korrekt, og det samme gælder i øvrigt for ACE-I.



KORRESPONDANCE: Niels Gadsbøll, Medicinsk Afdeling, Køge Sygehus, Lykkebækvej 1, 4600 Køge. E-mail: nga@regionsjael land.dk

ANTAGET: 9. november 2012

FØRST PÅ NETTET: 22. april 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">


  1. Probstfield JL, O‘Brien KD. Progression of cardiovascular damage: the role of renin-angiotensin system blockade. Am J Cardiol 2010;105:10A-20A.

  2. The consensus trial study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the cooperative north scandinavian enalapril survival study (consensus). New Engl J Med 1987;316:1429-35.

  3. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-alternative trial. Lancet 2003;362:772-6.

    1. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the losartan heart failure survival study elite ii. Lancet 2000;355:1582-7.

    2. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (heaal study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374:1840-8.

    3. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. New Engl J Med 2001;345:1667-75.

    4. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-added trial. Lancet 2003;362:767-71.

    5. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. New Engl J Med 2003;349:1893-906.

    6. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14:803-69.

    7. Rapport om hjerteinsufficiens. København: Dansk Cardiologisk Selskab, 2007.

    8. Heran BS, Musini VM, Bassett K et al. Angiotensin receptor blockers for heart failure. Cochrane Database Syst Rev 2012;4:CD003040.