Aclidiniumbromid forbedrer lungefunktion og reducerer åndenød hos patienter med KOL

I The Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD)-strategidokument anbefales vedligeholdelsesbehandling med mindst én langtidsvirkende bronkodilatator til patienter med moderat til svær KOL [1], og generelt er bronkodilatatorer hjørnestenen i den farmakologiske behandling af KOL [1, 2].

Hos patienter med KOL har langtidsvirkende bronkodilatatorer betydning for forebyggelse og kontrol af symptomer, hyppighed og sværhedsgrad af eksacerbationer samt livskvalitet og arbejdskapacitet [1, 3, 4]. Desuden har langtidsvirkende bronkodilatatorer, inkl. β2-agonister og muskarine antagonister, betydning for omfanget af air trapping og tømning af lungerne, hvorved lungevolumina reduceres, hvilket fører til lindring af åndenød og stigning i arbejdskapacitet [1, 3, 5]. På baggrund af studier fra de seneste år synes langtidsvirkende antikolinergika at være de mest effektive bronkodilatatorer til behandling af KOL [1, 2, 6, 7]. I en årrække har tiotropium været det eneste markedsførte langtidsvirkende antikolinergikum, men flere er kommet – og kommer – til, inkl. aclidinium.

I denne artikel gives et overblik over de publicerede studier af sikkerhed og effekt af inhaleret aclidinium til behandling af patienter med moderat til svær KOL.

RESULTATER

I alt ti studier (med 3.922 deltagere) af effekten af aclidinium til behandling af KOL er publiceret på nuværende tidspunkt og derfor medtaget i denne artikel. Alle deltagere var stabile, men symptomatiske på inklusionstidspunktet og opfyldte de spirometriske kriterier for moderat til svær KOL. Alle studier var multicenterstudier samt randomiserede, kontrollerede studier sponsoreret af et enkelt medicinalfirma (Tabel 1). I tre studier sammenlignede man aclidinium med tiotropium (og placebo), i seks studier medfev1 placebo og i et studie med formoterol.

Aktivitets- og sikkerhedsprofil

Vestbo et al [8] har påvist, at signifikant flere patienter, der fik aclidinium og tiotropium havde en stigning i forceret eksspiratorisk volumen i første sekund (FEV1) ≥ 10% fra udgangsværdien 30 minutter efter administration end patienter, der fik placebo (49,5% og 51,8% vs. 13,8%; p < 0,0001), og tiden til bronkodilatation var sammenlignelig for de to lægemidler.

Incidensen af bivirkninger i studierne af Jones et al [9, 15] var den samme i aclidinium- og placebogrupperne, fraset en højere forekomst af mundtørhed blandt de patienter, som blev behandlet med aclidinium. I de publicerede kliniske studier var hyppigheden af kardiovaskulære bivirkninger ens i aclidinium- og placebogrupperne [9, 17].

Forceret eksspiratorisk volumen i første sekund

Joos et al påviste, at det gennemsnitlige areal under FEV1-kurven over 0-24-timersintervallet var 1,58 l for placebo og hhv. 1,72 l, 1,79 l og 1,82 l for aclidinium 100 mikrogram, 300 mikrogram og 900 mikrogram (p < 0,001 vs. placebo), og dermed, at aclidinium giver vedvarende bronkodilatation over 24 timer hos patienter med moderat til svær KOL [9] (Tabel 1). Efterfølgende har Jones et al rapporteret om en dal-FEV1 efter 12 og 28 uger for aclidinium vs. placebo på hhv. 61 ml og 67 ml (p < 0,001) og 63 ml og 59 ml (p < 0,001) i de to studier [9, 15] (Tabel 1).

Chanez et al [11] påviste, at aclidinium (200 mikrogram og 400 mikrogram) og tiotropium øgede dal-FEV1 på dag 29 signifikant mere end placebo, behandlingsforskel hhv. 140 ml, 128 ml og 161 ml (Tabel 1).

Singh et al [12] påviste, at både aclidinium og formoterol gav signifikant større ændring i FEV1-normaliseret area under the concentration curve-12 end placebo, og desuden at to daglige doseringer af aclidinium 200 mikrogram og 400 mikrogram var relevante doser for videre undersøgelse (Tabel 1). Videre påviste Fuhr et al [13], at aclidinium 400 mikrogram to gange dagligt gav 24-timersbronkodilatation svarede til effekten af tiotropium, men med statistisk signifikante forskelle til fordel for aclidinium i natteperioden.

I ACCORD I/COPD-studiet påviste Kerwin et al, at aclidinium 200 mikrogram og 400 mikrogram signifikant øgede dal-FEV1 (95% konfidens-interval (KI)) sammenlignet med placebo med hhv. 86 (45, 127) ml og 124 (83, 164) ml (Tabel 1), og maks. FEV1 med 146 (101, 190) ml og 192 (148, 236) ml (p < 0,0001) [14]. Sammenlignelige fund blev rapporteret fra ATTAIN-studiet, hvor man også påviste, at maks. FEV1 var sammenlignelig på dag 1 og i uge 24 [15].

Hyperinflation og arbejdskapacitet

Maltais et al påviste, at sammenlignet med placebo opnåede patienter, som blev behandlet med aclidinium, signifikant bedre effekt på fysisk udholdenhed, bedømt ved cykelergometertest (hhv. 129 ± 31 s og 13 ± 31 s) (Tabel 1), og samtidig påvistes også en signifikant større effekt på inspiratorisk kapacitet og inspiratorisk kapacitet/total lungekapacitet, hvilket tyder på en positiv effekt på dynamisk hyperinflation [16].

Livskvalitet, symptomlindring og forbrug af anfaldsmedicin

I studiet af Chanez et al påvistes et fald i total St.
George Respiratory Questionnaire (SGRQ)-score, og dermed en forbedring sammenlignet med baseline for alle doser af aclidinium [11]. Andelen af patienter med klinisk betydningsfuld forbedring i SGRQ-score (≥ 4 point) varierede fra 53% til 64% i hhv. gruppen, som blev behandlet med 400 mikrogram, og gruppen, som blev behandlet med 100 mikrogram. Imidlertid blev data for tilsvarende ændringer for patienter, som blev behandlet med placebo og tiotropium ikke rapporteret. Generelt viste studiet ingen signifikante forskelle i antallet af dage med selvrapporteret dyspnø, hoste, pibende vejrtrækning, opspytning og forbrug af anfaldsmedicin. I modsætning hertil rapporterede Singh et al om et lavere forbrug af anfaldsmedicin med alle doser af aclidinium og formoterol sammenlignet med placebo [12].

I ACCLAIM/COPD I-studiet [9] havde signifikant flere patienter, som blev behandlet med aclidinium, en forbedring i SGRQ-totalscore ≥ 4 enheder, selvom andelen på hhv. 48% og 40% for aclidinium og placebo var lavere end i studiet af Chanez et al [11]. I forlængelse heraf blev der i ACCLAIM/COPD II-studiet ikke påvist nogen signifikant forskel mellem aclidinium (39%) og placebo (33%) i andelen af patienter, der opnåede en ændring i SGRQ-totalscore ≥ 4 enheder [9]. I tråd med dette påvistes det i ACCLAIM/
COPD I-studiet [9], at aclidinium sammenlignet
med placebo medførte, at der var signifikant flere
patienter, som opnåede den minimale klinisk betydende forskel i transitional dyspnøindeks (TDI)-score efter 52 uger (aclidinium 56% vs. placebo 38%, p < 0,0001), mens der ikke blev påvist signifikant forskel i TDI-score i ACCLAIM/COPD II-studiet, muligvis betinget af den meget høje dropoutrate i sidstnævnte studie. I de to studier af Jones et al blev der ikke påvist forskelle mellem aclidinium og placebo mht. daglig symptomscore og forbrug af anfaldsmedicin [9, 15]. Fra ATTAIN-studiet rapporteredes om en signifikant forbedring i livskvalitet (målt ved SGRQ), forbrug af anfaldsmedicin og TDI-score hos patienter, der blev behandlet med aclidinium, sammenlignet med hos patienter, som fik placebo [15].

Fuhr et al rapporterede ligeledes om et signifikant fald i behovet for anfaldsmedicin med både aclidinium og tiotropium (ingen signifikant forskel) [13]. Desuden reducerede aclidinium, bedre end placebo, åndenød (p = 0,026), hoste (p = 0,039) og natlig KOL-symptomscore (p = 0,049), mens der ikke blev observeret nogen signifikante ændringer for tiotropium. Kerwin et al rapporterede om en signifikant reduktion i hyppigheden af natlige symptomer, inkl. åndenød og pibende vejrtrækning, sværhedsgrad og betydning af åndenød og hoste for natlige aktiviteter, betydning af åndenød for tidlige morgenaktiviteter og hyppigheden af natlige opvågninger [14].

Eksacerbationer

Jones et al [9] påviste i ACCLAIM/COPD II-studiet, at færre patienter i gruppen, som blev behandlet med aclidinium, havde en moderat (defineret som behandling med antibiotika og eller prednisolon) eller svær (defineret som indlæggelse) eksacerbation end patienter i placebogruppen (33% vs. 40%; p = 0,0046), og desuden, at aclidinium forlængede tiden til første moderate eller svære eksacerbation. Imidlertid påvistes det i ACCLAIM/COPD I-studiet [9], at andelen
af patienter, der havde en moderat eller svær eksacerbation, var den samme i aclidinium- som i placebogruppen (27% vs. 26%).

Fra studiet af Kerwin et al rapporteredes om en tendens i retning af en lavere eksacerbationsrate ved aclidiniumbehandling end ved placebo, men studiet havde ikke styrke til, at man kunne vurdere hyppigheden af eksacerbationer [14]. I ATTAIN-studiet rapporterede man om en lavere eksacerbationsrate for patienter, der blev behandlet med aclidinium, end for patienter, som fik placebo [15].

Administration af aclidinium

Aclidinium administreres via en Genuair, der er en multidosispulverinhalator med medium modstand [18]. Inhalatoren har visuel og akustisk feedback, der forsikrer patienten om, at medicinen er taget korrekt. Inhalatoren har desuden dosisindikator og en låsemekanisme, der forhindrer anvendelse af en tom inhalator [19]. Lungedeponeringen er ca. 30% hos både lungeraske og patienter med KOL, og pulverinhalatoren til aclidinium kan, vurderet ud fra de foreliggende undersøgelser, anvendes sufficient af patienter med mild til svær KOL [18, 19]. Der foreligger på nuværende tidspunkt ikke direkte sammenlignende undersøgelser af Genuair og andre pulverinhalatorer, der anvendes til administration af langtidsvirkende bronkodilatatorer hos patienter med KOL [20].

KONKLUSION

Aclidinium er, baseret på de foreliggende studier, en veltålt langtidsvirkende antikolinerg bronkodilatator med tid til effekt, som svarer til tiotropiums. Hos patienter med moderat til svær KOL har aclidinium klinisk betydende effekt på FEV1-niveau, livskvalitet, forbrug af anfaldsmedicin og dyspnøscore i dagtiden. Desuden har aclidinium ved to daglige doseringer signifikant effekt på natlig symptomscore. Effekten af aclidinium på fysisk arbejdskapacitet er sammenlignelig med effekten af andre langtidsvirkende bronkodilatatorer, inkl. tiotropium og indacaterol, hos
patienter med KOL [21, 22]. Resultaterne af de foreliggende studier tyder på, at aclidinium reducerer eksacerbationsraten hos patienter med moderat til svær KOL, men langtidsstudier med eksacerbationsrate som primær effektparameter er nødvendige, før en endelig konklusion kan drages. Det må konkluderes, at aclidinium har potentiale til en betydende plads i den fremtidige vedligeholdelsesbehandling af patienter med moderat til svær KOL.

Korrespondance: Charlotte Suppli Ulrik, Lungemedicinsk Afdeling 253,
Hvidovre Hospital, Kettegård Alle 30, 2650 Hvidovre. E-mail: csulrik@dadlnet.dk

Antaget: 10. april 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. juli 2013

Interessekonflikter: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk.