Akut lymfoblastær leukæmi hos børn og unge på 10-19 år i Danmark

Introduktion: I nyere rapporter indikeres det, at unge på 15-20 år med akut lymfoblastær leukæmi (ALL) har en højere overlevelse, når de behandles efter pædiatriske ALL-protokoller end, når de behandles efter voksen-ALL-protokoller. Formålet med dette studie er at undersøge, om børn mellem 10 år og 14 år har en højere overlevelse end unge mellem 15 år og 19 år, når de er blevet behandlet for ALL i Danmark i 1992-2001.

Materiale og metoder: Relevante kliniske data for børn mellem 10 år og 14 år blev fundet via den nordiske børne-ALL-database, mens data for de unge voksne blev fundet ved en retrospektiv journalgennemgang. I perioden diagnosticeredes 99 børn og unge mellem 10 år og 19 år med ALL; 61 børn blev behandlet efter den samme nordiske børne-ALL-protokol; 38 unge voksne blev behandlet efter forskellige voksen-ALL-protokoller. Data er opgjort pr. 1. januar 2005.

Resultater: Der fandtes ingen forskel i fordelingen af højrisiko kliniske faktorer (leukocyttal, T-celle-leukæmi, leukæmi i centralnervesystemet og visse kromosomale translokationer) mellem de to patientgrupper. Der fandtes en signifikant lavere recidivfri overlevelse (0,38 vs. 0,60, p < 0,001) og lavere total overlevelse (0,47 vs. 0,67, p < 0,001) blandt de unge, der var behandlet efter voksen-ALL-protokoller. Der var flere transplantationsrelaterede dødsfald blandt de unge voksne. Andre mulige forklaringer er højere behandlingsintensitet hos børn og højere totale doser af prednison, vincristin og højdosis methotrexat.

Konklusion: Unge voksne patienter med ALL har formentlig gavn af at blive behandlet efter pædiatriske ALL-protokoller.

Akut lymfoblastær leukæmi (ALL) er med en årlig forekomst i Danmark på ca. 35 nye tilfælde hos børn under 15 år den hyppigste form for leukæmi hos børn. Den recidivfri overlevelse er ca. 80% for de ca. to tredjedele af børn med ALL, som ikke har kliniske højrisikokriterier på diagnosetidspunktet [1]. I Danmark har der i de seneste 20 år været tradition for, at børn under 15 år med ALL bliver behandlet på en af landets fire børneonkologiske afdelinger.

40% af alle tilfælde af ALL diagnosticeres hos voksne patienter ≥ 15 år [2]. Prognosen for ALL hos voksne er dårligere end hos børn med faldende overlevelse med stigende alder på diagnosetidspunktet [2, 3]. Denne forskel kan skyldes øget forekomst hos voksne af visse højrisikokriterier (t(9;22), hypodiploidi), færre tilfælde af lavrisiko cytogenetiske kriterier (t(12;21), hyperdiploidi), nedsat følsomhed for cancerkemoterapi og dårligere tolerabilitet af cancerbehandlingen end hos børn [4].

I fire opgørelser over resultaterne af ALL-behandling hos unge voksne er det påvist, at patienter, der blev behandlet efter pædiatriske ALL-protokoller, havde en signifikant bedre prognose end en gruppe unge voksne, der blev behandlet efter voksen-ALL-protokoller til trods for, at der ikke var forskel i forekomsten af såkaldte højrisikokriterier i de to grupper [5-8]. På basis heraf er det foreslået, at unge voksne kunne have gavn af at blive behandlet efter pædiatriske ALL-protokoller.

Formålet med dette arbejde er at rapportere de kliniske karakteristika og behandlingsresultater for alle børn og unge mellem 10 år og 19 år, der havde ALL og var diagnosticeret og behandlet i Danmark over en tiårig periode, 1992-2001, herunder særskilt at vurdere behandlingsresultaterne for aldersgrupperne 10 år til 14 år og 15 år til 19 år.

Materiale og metoder
Patienter

I alt 99 patienter mellem 10 år og 19 år med akut lymfoblastær leukæmi blev diagnosticeret i Danmark i 1992-2001. Diagnosen blev stillet ved patologisk anatomisk undersøgelse af knoglemarvsaspirat og -biopsi samt flowcytometri af perifert blod og knoglemarvsaspirat. Metafaser fra knoglemarvsaspirat blev undersøgt for kromosomale abnormiteter. Diagnosen ALL blev stillet, hvis der var > 25% lymfoblaster i knoglemarven. Infiltration i centralnervesystemet (CNS) blev diagnosticeret, hvis der var > 5 leukocytter/mikroliter spinalvæske og fund af blaster i cytospinpræparat af spinalvæsken. Patienterne blev inddelt i to grupper afhængigt af, om diagnostik og behandling foregik på børneonkologiske afdelinger (gruppe 1) eller voksenhæmatologiske afdelinger (gruppe 2). Resultaterne er opgjort pr 1. januar 2005.

Gruppe 1

I alt 61 børn, der var fra 10 år til 14 år på diagnosetidspunktet med ALL, blev diagnosticeret i 1992-2001 og behandlet efter de nordiske ALL-protokoller, NOPHO-ALL 92 [9]. Behandlingen blev stratificeret efter risikokriterier. Højrisikokriterier var: leukocyttal ≥ 50 × 109 /l , T-ALL, mediastinal udfyldning, CNS-leukæmi, testisleukæmi, translokationerne t(9;22) og t(1;19) samt > 5% blaster i en knoglemarvsprøve fire uger efter behandlingsstart. Induktionsbehandlingen bestod af seks ugers prednison givet per os, ugentlig vincristin × 6 og doxorubicin × 3 givet intravenøst ledsaget af fire intratekale instillationer af methotrexat. Kons olidering og intervalvedligeholdelsesbehandling varede fra dag 36 til dag 200 (intermediær risiko (IR)) og fra dag 36 til dag 430 (høj risiko (HR)). Behandlingen bestod af hyppige, skiftende indgift af mange forskellige cytostatika herunder asparaginase, vincristin, prednison, højdosis methotrexatinfusioner 5 g/m2 (IR) og 8 g/m2 (HR) samt højdosis cytarabin (HR). Børn med IR fik i alt 17 intratekale methotrexatinstillationer. Børn med HR-ALL fik 16 intratekale MTX-instillationer og kranial bestråling 18 gray. Fra dag 200 (IR) og fra dag 430 (HR) indtil to år efter diagnosetidspunktet blev børnene behandlet med daglig purinethol og ugentlig methotrexat givet per os. Fire børn fik foretaget allogen stamcelletransplantation (SCT) i første komplette remission (KR). Alle data er registreret prospektivt i NOPHO's ALL-database.

Gruppe 2

I alt 38 patienter, der var mellem 15 år og 19 år på diagnosetidspunktet med ALL, blev diagnosticeret i 1992-2001 i Danmark. Patienterne blev fundet i Cancerregistret og i de lokale patologidatabaser på de fem hæmatologiske behandlingscentre i Danmark. Patientjournalerne blev gennemgået og relevante data registreret. To patienter på 15 år blev i perioden henvist til og behandlet på Børneonkologisk Afdeling på Rigshospitalet.

De resterende 36 blev diagnosticeret og behandlet på en af de fem danske universitetsrelaterede hæmatologiske afdelinger (Århus Universitetshospital: 13 patienter, Rigshospitalet: ti patienter, Odense Universitetshospital: otte patienter, Amtssygehuset i Herlev: tre patienter og Aalborg Sygehus: to patienter). To patienter blev ekskluderet fra overlevelseskurverne pga. meget begrænset behandling (heraf en patient med Downs syndrom og medfødt cyanotisk hjertesygdom og en patient, der pga. religiøs overbevisning ikke ønskede behandling).

De resterende 34 patienter, der var mellem 15 år og 19 år og var blevet behandlet på en af de fem voksenhæmatologiske afdelinger, indgår i denne undersøgelse.

Behandlingen var forskellig på de fem afdelinger og var hovedsagelig baseret på Cancer and Acute Leukemia Group B (CALGB)-protokoller [10] eller CHOP (cyclofosfamid, hydroxydauno-rubicin, vincristin og prednison)-lignende protokoller med sen intensifikation af behandlingen. Den profylaktiske behandling mod leukæmi i CNS bestod af intratekal indgift af cytostatika 4-7 gange og kranial bestråling. Efter afslutning af konsolideringsbehandling blev der anvendt peroral vedligeholdelsesbehandling med purinethol og methotrexat indtil to år efter diagnosetidspunktet. Patienter med højrisikokriterier var kandidater til allogen SCT. Højrisikokriterier var: leukocyttal > 30 × 109 /l ved præ-B-ALL, pro-B-ALL, translokation t(9;22) og t(4;11), andre translokationer, der inkluderede 11q23, og komplet remission opnået > 4 uger efter påbegyndelse af behandling. Syv patienter fik foretaget allogen SCT i første KR.

Statistiske analyser

De statistiske analyser er foretaget i SPSS version 12.0. Recidivfri overlevelse blev beregnet fra diagnosedatoen til tidspunktet for sidste opfølgning eller event (død under induktionsbehandling før opnået remission, recidiv eller død i komplet remission uanset årsag). Overlevelse blev beregnet fra diagnosedatoen til tidspunktet for sidste opfølgning eller død uanset årsagen hertil. Recidivfri overlevelse og overlevelse blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, og de forskellige undergrupper blev sammenlignet ved hjælp af log rank-test. Grænsen for signifikans var 0,05 i alle test. Forskelle i gennemsnitsværdier på diagnosetidspunktet mellem grupperne blev testet med ANOVA-variansanalyse. Forskelle mellem fordelingen af undergrupper blev testet ved hjælp af χ2 -test.

Resultater
Kliniske karakteristika

Tabel 1 viser forekomsten af de vigtigste kliniske karakteristika. Det fremgår, at der ikke fandtes nogen signifikant forskel mellem de to patientgrupper med hensyn til forekomst af de klinisk betydende højrisikokriterier ud over medianalderen.

Komplet remission

I gruppe 1 opnåede 59 ud af 61 (97%) KR inden for 4-5 uger. Et barn opnåede aldrig remission, og et barn døde før opnåelse af KR. I løbet af første remission døde to børn af toksiske bivirkninger, dels efter allogen SCT, dels pga. fulminant Escherichia coli- sepsis.

I gruppe 2 opnåede alle remission, men hos tre patienter indtrådte KR først efter 4-6 måneders intensiv behandling. Fire patienter døde i første KR, alle efter allogen SCT (Tabel 2 ).

Resultater af stamcelletransplantation

I gruppe 1 blev fire børn transplanteret i første KR, alle med ikkebeslægtede donorer. Et barn døde af toksicitet og et af recidiv. To ud af fire transplanterede børn er fortsat i live hhv. 43 måneder og 63 måneder efter. Efter første recidiv transplanteredes syv ud af 17 børn i anden KR, heraf døde tre efter et nyt relaps, mens fire var i live i anden KR hhv. 26 måneder, 53 måneder, 101 måneder og 104 måneder efter transplantationen.

I gruppe 2 blev syv unge voksne transplanteret i første KR, heraf døde fem, tre pga. toksicitet inden for tre måneder og to efter recidiv. To patienter var i live i første KR hhv. 72 måneder og 122 måneder efter transplantationen. Desuden fik to patienter foretaget autolog SCT, den ene døde af encefalit, og en patient var i live 132 måneder senere.

Efter første recidiv blev syv patienter transplanteret i anden KR. Heraf døde seks, tre af akut graft versus host- sygdom og tre efter nyt recidiv. En patient var i live 18 måneder efter en transplantation for isoleret testikulært recidiv.

Recidiv

29% af børnene i gruppe 1 fik recidiv mediant 27 måneder efter diagnosetidspunktet. 47% af de unge voksne i gruppe 2 fik recidiv mediant 14 måneder efter diagnosetidspunktet. Der var ingen væsentlig forskel i recidivmønstret mellem de to grupper. Efter recidiv var fire børn under 15 år i fortsat anden remission, mens en af de unge voksne var i live i anden remission.

Recidivfri overlevelse og total overlevelse

Der fandtes en signifikant højere recidivfri overlevelse og total overlevelse blandt patienterne på mellem 10 år og 14 år end blandt patienterne på mellem 15 år og 19 år (0,60 vs. 0,38 og 0,67 vs. 0,47, p < 0,01) (Figur 1 og Figur 2 ). Til sammenligning vises recidivfri overlevelse for danske patienter på 1-10 år ved diagnosetidspunktet i de samme figurer.

Diskussion

Inden for de seneste 20-25 år er prognosen for børn med ALL blevet forbedret betydeligt. En tilsvarende tydelig forbedring af prognosen er ikke set hos voksne med ALL [2, 3]. Det kan skyldes, at voksne generelt ikke tåler den samme intensivering af kemoterapibehandlingen som børn, at voksne med ALL har flere højrisikokriterier, og at de færreste voksne patienter deltager i kliniske studier [12, 13].

Dette danske studie, der omfatter alle danske børn og unge på 10-19 år med ALL over en tiårig periode , viser, at børn under 15 år ikke har højere forekomst af højrisikokriterier end unge på 15-19 år, således som også vist af andre [5, 6, 14]. Desuden påvises der i opgørelsen en signifikant højere sygdomsfri og total overlevelse hos patienter mellem 10 år og 14 år end hos de unge voksne. Dermed bekræftes resultaterne af andre nyere studier, hvori man ved sammenligning af overlevelsen hos 15-20-årige har fundet bedre resultater for de patienter, der blev behandlet med pædiatriske ALL-protokoller end for dem, der blev behandlet med voksen-ALL-protokoller [5, 6, 8, 14] (Tabel 2). I modsætning til disse studier, hvori man sammenligner resultaterne for 15-20-årige, der er blevet behandlet efter forskellige protokoller, sammenligner vi resultaterne for to grupper med forskellig alder. I betragtning af, at grupperne er sammenlignelige med hensyn til alle de kendte risikokriterier, mener vi, at en sådan sammenligning er relevant, idet aldersgrænsen 15 år for behandling med enten pædiatriske ALL-protokoller eller voksen-ALL-protokoller er arbitrær og ikke dikteret af farmakokinetiske eller toksicitetsmæssige forskelle mellem patienter under og over 15 år. Det understøttes også af, at visse udenlandske grupper anvender fælles ALL-protokoller for børn og unge op til 18 år [11] eller 21 år [7, 14]. I Tyskland behandles 1-18-årige børn og unge med ALL efter pædiatriske protokoller, og seksårsrecidivfrioverlevelsen er 66% for de 10-13-årige og 64% for de 14-18-årige [11].

I samme tidsperiode er 57 patienter på 15-19 år blevet behandlet i de andre nordiske lande (hovedsageligt i Sverige) med nordiske pædiatriske ALL-protokoller. Denne gruppe patienter har samme fordeling af risikokriterier som de to grupper, der er beskrevet i dette arbejde.

Ved sammenligning med denne gruppe blev det fundet, at den recidivfri overlevelse var signifikant højere hos de 15-18-årige, der var behandlet med børne-ALL-protokoller, end hos unge danske, der var behandlet efter voksenprotokoller (0,68 vs. 0,38, p < 0,01), mens der ikke var forskel på resultaterne mellem børn på 10-14 år og unge på 15-18 år, der blev behandlet efter de samme protokoller (upublicerede data fra det nordiske ALL-register) (0,68 vs. 0,60, p = 0,7).

Forskellen kan muligvis skyldes forskellig behandlingsintensitet. Konsolideringsbehandlingen efter induktionsperioden hos de unge voksne varede kun 21/2 -31/2 måneder efter påbegyndelse af behandlingen, mens den hos børn varede 61/2 måned og 15 måneder afhængigt af risikogruppen. Børn blev behandlet med dobbelt så stor totaldosis af prednison. Også vincristindosis var ca. dobbelt så høj, og selv når man korrigerede vincristindosis for overflade, fik børn ca. 75% højere samlet dosis end de unge voksne. Endelig var 24-timers-højdosis-methotrexatinfusioner 5-8 g/m2 en del af de nordiske ALL-protokoller, mens denne behandlingsform kun blev anvendt sporadisk hos de unge voksne. Med hensyn til de øvrige stoffer var der ikke afgørende forskelle i de totale doser mellem de to grupper.

Anvendelsen af allogen SCT var endvidere forskellig i de to patientpopulationer. Der fandtes en relativ høj mortalitet hos de unge voksne, der blev stamcelletransplanteret. Undersøgelsen tyder således på, at en del af den lave overlevelse for unge voksne med ALL skyldes transplantationsrelateret mortalitet. Der er derfor behov for behandlingsregimener til unge voksne, hvor indikationen for SCT i første remission reduceres, og hvor primærbehandlingen er så effektiv, at antallet af recidiver ligeledes reduceres, hvorved færre patienter skal gennemgå en meget toksisk SCT.

Man må i dette lille materiale formode, at forskelle i behandlingsintensitet spiller en rolle for den fundne forskel i prognosen hos børn og unge med ALL, hvilket også er fremhævet af andre [5-8]. Andre har intensiveret den cytostatiske behandling af voksne med ALL og formået at øge den recidivfri overlevelse til ca. 50% [15-18]. Det synes muligt at intensivere behandlingen af denne patientgruppe, idet ingen af de unge voksne døde af komplikationer i forbindelse med den primære kemoterapi, men kun af komplikationer i forbindelse med allogen SCT.

På basis af de aktuelle resultater og de præliminære resultater af behandling af 15-18-årige nordiske børn med pædiatriske ALL-protokoller kunne man foreslå at behandle alle danske børn og unge med ALL op til 20 år med pædiatriske ALL-protokoller med anvendelse af de risikokriterier, der er gældende for børn med ALL, under nøje løbende evaluering af toksicitet og recidivfri overlevelse.

Henrik Schrøder, Børneafdelingen, Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8200 Århus. E-mail: hsa@sks.aaa.dk

Antaget: 22. september 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Tak til Anders Hasselbalchs Fond til leukæmiens bekæmpelse og Forskningsinitiativet, Århus Universitetshospital.

1. Gustafsson G. Annual report from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Stockholm: Barncancerforskningsenheten, 2002.
2. Chessells JM, Hall E, Prentice HG et al. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia; MRC UKALL X and XA compared: a report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia 1998;12:463-73.
3. Stiller CA, Benjamin S, Cartwright RA et al. Patterns of care and survival for adolescents and young adults with acute leukaemia. Br J Cancer 1999;79: 658-65.
4. Jeha S. Who should be treating adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukaemia? Eur J Cancer 2003;3