Akut respiratorisk distress syndrome og steroid som antiinflammatorisk terapi

Akut respiratorisk distress syndrome (ARDS) forekommer ved traumer og sepsis. ARDS har en umodificeret høj mortalitet på ca. 50%, ikke alene forårsaget af hypoksæmi, sekundært til interstitielle forandringer ved ARDS, men også af multiorgandysfunktionsyndrom (MODS). ARDS er præget af lokal inflammation, bestående af forøget alveoleokapilær permeabilitet i den tidlige fase og akut fibroserende alveolitis efter 7-10 dage. Mange behandlingstiltag, bl.a. inhaleret nitrogenoxid og antiinflammatorisk terapi herunder højdosis-glukokortikoidbehandling, har ikke ført til væsentlig øget overlevelse. For nylig har Meduri et al i en klinisk randomiseret undersøgelse påvist, at graden af lungeskade og MODS og mortalitet kan reduceres sent i ARDS-forløbet af langvarig methylprednisolonterapi i moderat dosis (1). Nu foreligger så resultater af de molekylærbiologiske undersøgelser af patienterne fra ovennævnte kliniske studie (2). Ikke overraskende resulterede methylprednisolonbehandlingen i en betydelig reduktion af plasmakoncentrationerne af de proinflammatoriske cytokiner, TNF-α , interleukin-(IL) 1β og IL-6, mens koncentrationen af det antiinflammatoriske cytokin IL-10 øgedes under steroidbehandling. For at undersøge reguleringen af gener, der var involverede i inflammation, måltes aktiveringen af nukleærfaktor-kappa B (NF-κ B) og glukokortikoid-receptor-alfa (GR-α ) i normale perifere blodlymfocytter in vitro, da disse transkriptionsfaktorer har modsatrettede virkninger som hhv. pro- og antiinflammatorisk modulator. Plasma fra ARDS-patienter, der blev behandlet med placebo resulterede i en uændret høj aktivering af NF-κ B og lav aktivering af GR i normale lymfocytter. I modsætning hertil inducerede plasma fra methylprednisolongruppen et markant fald i aktivering af NF-κ B og en stigning i GR-medieret aktivitet.

Kommentar

ARDS er i den sene fase domineret af systemisk og lokal pulmonal inflammation. Meduri et al (1) har i en klinisk randomiseret undersøgelse vist, at methylprednisolon i moderat dosis reducerer mortaliteten ved ARDS. Studiet kan kritiseres for det begrænsede patientantal og for overkrydsningen af patienter, som ikke responderede på behandling, men de molekylærbiologiske resultater viser (2), at der er et klart substrat for en antiinflammatorisk intervention med methylprednisolon ved ARDS. Således blev en systemisk proinflammatorisk tilstand domineret af høje koncentrationer af TNF-α , IL-1β og IL-6 ændret til en antiinflammatorisk tilstand domineret af IL-10.

Fortolkningen af ændringerne i NF-κ B- og GR-aktivering bidrager til forståelse af inflammationsmekanismerne, under forudsætning af Meduris in vitro-model er relevant for patofysiologien ved ARDS. Resultaterne er perspektivrige, da den relative glukokortikoid receptorresistens og forøgede NF-κ B-aktivering transformeredes til en glukokortikoid sensitiv tilstand med suppression af NF-κ B under methylprednisolonterapi. Hermed har vi fået klinisk og molekylærbiologisk evidens for den antiinflammatoriske effekt af methylprednisolon hos patienter med ARDS, og samtidig fået et indblik i den transkriptionelle styring af denne proces, en effekt som også er beskrevet for aktiveret protein C (3). Meduri (1) anvendte methylprednisolon 2 mg/kg/døgn fordelt på fire refrakte doser. En kontinuerlig infusionsmodus og dermed en vedvarende antiinflammatorisk effekt ville være mere rationel, et synspunkt som forfatteren deler.

Prisen for steroid-induceret øgning af systemisk IL-10 og reduceret NF-κ B-aktivering kunne være infektion. På den anden side er en samlet døgndosis på 2 mg/kg/døgn methylprednisolon næppe væsentligt immunsupprimerende set fra et klinisk synspunkt. Under alle omstændigheder bør den mikrobiologiske overvågning intensiveres hos ARDS-patienter i antiinflammatorisk terapi med kontinuerlig infusion af methylprednisolon - en terapiform som nu er dagens bud på ARDS-intervention på mange intensive terapiafdelinger.

H:S Rigshospitalet, abdominalcenteret, intensivafdelingen.