Akutte neurologiske bivirkninger til almindelig medicin

Alvorlige neurologiske bivirkninger til almindelig medicin er sjældne, men overraskende mangfoldige. De kan inddeles efter lokalisering, symptombillede og stofklasser. Bivirkningerne er associeret med dysfunktion og symptomer, der dækker hele det centrale og det perifere nervesystem, dvs. fra cortex til muskelcelle. To stofklasser har et særligt potentiale for neurologiske bivirkninger, nemlig centralnervesystem (CNS)-farmaka og onkologiske lægemidler (Tabel 1).

Der er nogle grundlæggende principper for at sandsynliggøre, at et neurologisk symptom er en medicinbivirkning. Nogle er obligatoriske: Der skal være en biologisk plausibel mekanisme, og der skal være en tidsmæssig sammenhæng, ligesom andre forklaringer (»confounders«) skal være udelukket med rimelig sikkerhed. Symptomremission efter medicinseponering (»positive dechallenge«) og symptomrecidiv efter genopstart af medicinen (»positive rechallenge«) understøtter mistanken om medicinbivirkning, men forudsætter selvfølgelig, at symptomerne er reversible.

I denne statusartikel præsenteres bivirkninger grupperet fra centralt til perifert efterfulgt af et afsnit om neurologiske bivirkninger til den voksende gruppe af onkologiske biologiske lægemidler.

Bivirkninger med centralnervesystemrelaterede mekanismer og symptomer

Alvorlige neurologiske bivirkninger med CNS-engagement er hyppigere end dem, der rammer det perifere nervesystem, blandt andet fordi CNS-aktive lægemidler ofte retter sig mod neurotransmittere og receptorer i hjernen. De fleste af disse bivirkninger har været kendt i lang tid, men i takt med, at MR-skanning er blevet mere udbredt, er der et stigende antal af klinisk-radiologiske syndromer, som man ikke har set før.

Aseptisk meningitis

Nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID) [1] og intravenøs immunglobulin (IVIG) [2] er de to stofklasser, der hyppigst giver aseptisk meningitis som et autoimmunt fænomen. Aseptisk meningitis er kendetegnet af en (efter medicinseponering) selvlimiterende hovedpine ledsaget af moderat til kraftig, dyrkningsnegativ, lymfocytær eller neutrofil pleocytose (Figur 1 A). Den kliniske relevans består primært i, at man skal huske at screene medicinlisten for NSAID-præparater ved gennemgang af en patient med en kronisk cerebrospinalvæske (CSV)-pleocytose, ligesom man skal vide, at aseptisk meningitis efter IVIG ikke er en absolut kontraindikation til flere IVIG-behandlinger, eftersom den unikke antistofsammensætning i hver infusion betyder, at patienten ikke nødvendigvis reagerer med aseptisk meningitis næste gang, specielt ved reduceret infusionshastighed [2]. I modsætning til de fleste bivirkninger i denne artikel er prognosen meget god. Det er dog ikke tilfældet for aseptisk meningitis efter indgift af intratekale stoffer som methotrexat (i onkologisk regi) eller røntgenkontrast (i forbindelse med en myelografi), som kan føre til araknoiditis med polyradikulopati og spinale infarkter [3].

Coma

Mange CNS-farmaka har velkendte sedative effekter, der rækker fra beroligende tilstand til dyb coma. Overdosering af baclofen har en særskilt plads her, fordi det kan lede til akut coma med manglende hjernestammeflekser og eeg-affladning. Baclofen er en gammaaminosmørsyre (GABA)-analog, der interagerer med GABAerge spinale interneuroner i lave doser, men i høje doser passerer blod-hjerne-barrieren og resulterer i CNS-depression. Baclofenoverdosering er beskrevet i talrige kasuistiker som »brain death mimic«, hvilket er et begreb, der er lige så uheldigt, som det er praktisk [4, 5]. Det er uheldigt, fordi det går imod den vigtigste grundforudsætning for en hjernedødsundersøgelse, nemlig at der skal foreligge en utvivlsom, fatal og irreversibel hjerneskade (hvilket baclofenoverdosering ikke er). Men begrebet er også praktisk som huskeregel: at baclofen kan forårsage dyb coma, tab af hjernestammereflekser og et eeg-burst-suppressionsmønster. Det kliniske outcome er generelt godt, men opvågningen kan være langvarig (> 5 halveringstider). I 2022 fik baclofeninduceret coma national bevågenhed, da en kvinde blev idømt for at have forgiftet sin ægtefælle gentagne gange med denne substans [6]. Overdosering med tricykliske antidepressiva eller bupropion kan give en lignende tilstand [7].

Bevægeforstyrrelser med alvorlig autonom dysfunktion

Nogle tilstande er vigtige at kende til, ikke fordi de er hyppige, men fordi de ofte anføres i differentialdiagnostiske overvejelser. Herunder hører malignt neuroleptikasyndrom (MNS) og serotonergt syndrom.

MNS er kendetegnet af feber, stivhed, katatoni og somnolens og er en komplikation til dopaminblokerende midler, herunder første- og andengenerationsneuroleptika [8]. Det biokemiske kendetegn er (ekstremt) forhøjet kreatinkinaseniveau. Hyperpyreksi, rabdomyolyse og autonom dysfunktion fører til, at MNS ubehandlet har en høj mortalitet. Behandlingen er baseret på seponering af udløsende medicin, understøttende intensivterapi og eventuelt dantrolen eller bromocriptin. Man skal vide, at MNS-diagnosen i de fleste tilfælde er tvivlsom, fordi mange andre faktorer kan bidrage, herunder i særdeleshed sepsis og multifarmaci (f.eks. valproat, tetrabenazin, metoclopramid, lithium og antidepressiva). Denne usikkerhed afspejles ikke mindst i det faktum, at der findes mange MNS-kriterier, der alle afviger lidt fra hinanden [8, 9]. Incidensen blandt patienter under psykiatrien i Danmark er blevet anslået til 0,04% [10]. Vigtige differentialdiagnoser er sepsis, abrupt seponering af dopaminerg medicin hos patienter med mb. Parkinson (»Parkinsonhyperpyreksisyndrom«), N-methyl-D-aspartat-receptorencefalitis (hos yngre) samt serotonergt syndrom.

Serotonergt syndrom opstår ved samtidig ordination af flere serotonerge præparater og kan minde om MNS, men der er vigtige forskelle: Immobilitet, stivhed og kreatinkinaseforhøjelse er typisk fraværende, hvorimod det er almindeligt med myoklonus, hyperrefleksi, tremor og agitation, og til sidst er tidsudviklingen anderledes. Serotonergt syndrom udvikler sig hurtigere end MNS, og ved seponering af den udløsende medicin er tilstanden ofte kortvarig (1-2 dage). På verdensplan diagnosticeres 7.000-8.000 tilfælde af serotonergt syndrom om året, hvoraf omkring 100 medfører døden [11]. Der er tre risikogrupper: patienter, der behandles med flere serotonerge antidepressiva samtidig, patienter under intensiv behandling på fentanyl og ≥ 1 antidepressiva (f.eks. en kombination af amitriptylin og nortriptylin for neuropatiske smerter ved Guillain-Barrés syndrom) og patienter med misbrug af ulovlige stoffer såsom ecstasy [11, 12].

Bevægeforstyrrelser uden eller med mindre grad af autonom dysfunktion

Hypokinetiske bevægeforstyrrelser i form af parkinsonisme efter neuroleptika og andre CNS-præparater er velkendte og drøftes derfor ikke her. Akutte hyperkinetiske bevægeforstyrrelser som chorea eller koreoatetose er sjældne, men ses i tiltagende omfang i amerikanske og tyske storbyer med høj forekomst af kokainbaserede stoffer (»crack-dance« [13, 14]). Lignende er beskrevet ved kronisk overdosering af levothyroxin [15].

Akatisi er en svært ubehagelig fornemmelse af indre rastløshed, som viser sig ved en manglende evne til at ligge, sidde eller stå stille [16]. Den er primært kendt som en invaliderende bivirkning til kronisk brug af antipsykotiske præparater med D2-blokerende virkning. Akatisi ses dog også akut [17, 18] efter indtag af f.eks. metoclopramid (Figur 1 B), og her er det vigtigt at være klar over, at symptomerne kan være mere subtile og ikke sjældent overses. En glimrende beskrivelse stammer fra Dr. Friedman, Providence, Rhode Island [19]: »På spørgsmålet, om han havde set meget akatisi i forbindelse med brug af en intravenøs cocktail, der inkluderede metoclopramid, svarede en hovedpinespecialist, at han aldrig havde observeret det. Neurologen bemærkede dog, at patienterne af og til blev ekstremt ængstelige og nægtede at blive på klinikken i den sædvanlige observationsperiode. Disse patienter havde ikkeerkendt akatisi«. Akatisi er associeret med impulshandlinger, herunder selvmord, og må derfor ikke overses.

Særskilte klinisk-radiologiske syndromer

Posterior reversibel encefalopati-syndrom [20], reversibel cerebral vasokonstriktion-syndrom [21] og cytotoksisk læsion i corpus callosum [22] (Figur 1 C) er klinisk-radiologiske syndromer, som ses ved en række forskellige medikamenter (Tabel 2).

Bivirkninger med symptomer fra det perifere nervesystem

Diverse medikamenter kan medføre generaliseret myopati (f.eks. steroider og statiner) eller polyneuropati, (f.eks. kemoterapeutika). Polyneuropatien er oftest mild og aksonal sensorimotorisk, men kan være demyeliniserende (f.eks. ved amiodaron [23]) eller optræde i form af en sensorisk neuronopati (f.eks. ved cisplatin [24]).

Overdosering af botulinum type A toxin kan medføre iatrogen botulisme [25], så det injicerede toksin spreder sig systemisk eller lokalt til omkringliggende strukturer (Figur 1 D). Medicinsk turisme er en risikofaktor. F.eks. blev der i 2023 rapporteret en ophobning af 34 tilfælde af iatrogen botulisme påvist i Tyskland, Schweiz, Østrig og Frankrig, som kunne tilbageføres til én privatklinik i Istanbul, hvor patienterne var blevet behandlet med intragastrisk botulinum type A toxin for vægttab [26].

Neurologiske bivirkninger til onkologiske lægemidler

De klassiske kemoterapeutika har en bred vifte af bivirkninger, der kan ramme alle aspekter af neuroaksen. Almindelige, relativt harmløse bivirkninger er træthed, svimmelhed, usikker balance og ændret smagssans. Mange kemoterapeutika kan dog give alvorlige komplikationer, specielt i høje kumulative doser. Ligesom tumorrecidiv bør bivirkninger altid overvejes hos patienter i kemoterapi med nytilkomne neurologiske deficit (Tabel 3).

Det onkologisk-neurologiske bivirkningsspektrum har ændret sig inden for de seneste år. Der ses i tiltagende grad alvorlige CNS- og perifert nervesystem (PNS)-komplikationer i takt med, at kimær antigenreceptor-terapi (CAR-T) og immuncheckpointinhibitorer (ICPI) er kommet i klinisk brug.

Kimær antigenreceptor-udtrykkende T-celleterapi

CAR-udtrykkende T-celler bruges i stigende grad i behandlingen af refraktær B-cellelymfom og er under udvikling for en række andre kræfttyper og ikkemaligne tilstande. Efterhånden som CAR-T bliver rutine, er det vigtigt at opdage neurologiske komplikationer [27, 28]. Neurologisk toksicitet, herunder fra cytokinfrigivelsessyndrom, er kendt som immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). Det forekommer hos op til 50% af CART-T-modtagere [28]. ICANS graderes fra grad I (mild somnolens) til grad IV (livstruende encefalopati, der kræver intensivbehandling og intubation). Fokale deficit som afasi forekommer. ICANS er normalt selvbegrænsende, men kan være fatal. Udredning for konkurrerende årsager som neuroinfektion (dvs. lumbalpunktur, serologi og billeddiagnostik) er påkrævet. Behandlingen er baseret på symptomatisk terapi og tocilizumab med eller uden i.v.-steroider.

Immuncheckpointinhibitorer

En anden vigtig medicinkategori, der i tiltagende grad er associeret med komplikationer fra CNS (autoimmun encefalitis) og PNS (polyneuropati, myasteni og myositis), er ICPI til kræftbehandling [29, 30]. Den estimerede hyppighed af neurologiske komplikationer er 8% [29]. ICPI-encefalitis opstår, ligesom de neuromuskulære ICPI-komplikationer, hos onkologiske patienter i behandling med f.eks. nivolumab og pembrolizumab. Almindelige kræftformer er melanom (30%) og ikkesmåcellet lungekræft (30%). Samtidige hjernemetastaser ses hos 30% af patienterne. Nonlimbisk encefalitis er dobbelt så hyppig som limbisk encefalitis. Almindelige parakliniske CNS-fund er bitemporale læsioner på T2-vægtet MR-skanning, encefalopatisk eeg-mønster og lymfocytær CSV-pleocytose. Onkoneuronale antistoffer er hyppigere end synaptiske antistoffer og prædikerer dårlig respons på førstelinjeimmunbehandling. Ligesom neuromuskulære komplikationer forekommer ICPI-encefalitis oftest efter 3-5 behandlingscykler, men tidligere og senere forekomst er almindelige.

Konklusion

Alvorlige neurologiske bivirkninger til almindelig medicin er sjældne, men diverse. Ud over de anførte eksempler er der cerebrovaskulære bivirkninger, f.eks. intrakraniel blødning ved antikoagulation, og sekundære neurologiske komplikationer til medicininduceret organskade, f.eks. levercoma efter paracetamolforgiftning. Således er emnet relevant for mange lægespecialer.