Content area

|
|

Alkoholassocieret levercirrose og relaterede komplikationer

Forfatter(e)

Nina Kimer1, 2, Søren Møller3 & Flemming Bendtsen1, 4

1) Gastroenheden, Medicinsk Sektion, Amager og Hvidovre Hospital, 2) Bridge Translational Excellence Program, Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Sund, Københavns Universitet, 3) Funktions- og Billeddiagnostisk Enhed, Klinisk Fysiologisk/Nuklearmedicinsk Sektion, Amager og Hvidovre Hospital, 4) Institut for Klinisk Medicin, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet

Ugeskr Læger 2021;183:V11200850

I Danmark er alkoholoverforbrug fortsat den dominerende årsag til udvikling af levercirrose, og omkring to tredjedele af de patienter, som har cirrose, har et alkoholoverforbrug eller en alkoholafhængighed på diagnosetidspunktet [1].

Hovedbudskaber

  • Alkoholassocieret cirrose (AC) er en alvorlig tilstand med svære komplikationer. Tilgængelig behandling er symptomlindring og behandling af komplikationer.

  • Flere faktorer ud over alkohol bidrager til udvikling af AC, såsom overvægt og diabetes, såkaldt metabolisk cirrose.

  • Nye behandlinger inden for forebyggelse og remission er på vej og har potentiale til at ændre sygdomsforløbet betydeligt.

Alkoholisk leversygdom udgør et kontinuum fra tidlige stadier til det sent udviklede dekompenserede stadium, som er præget af multiple komplikationer. Udvikling af alkoholassocieret cirrose (AC) starter med fedtakkumulation i leveren som steatose og inflammation, derpå fibrosedannelse og til slut degeneration af den normale arkitektur i leveren, hvilket i sidste ende fører til irreversibel AC [2]. Det er dog kun en mindre andel af personer, som har et alkoholoverforbrug, der udvikler AC [3], og mekanismerne bag udvikling af sygdom og komplikationer hertil er ikke klarlagte [4].

Nogle patienter har alkoholoverforbrug som eneste udløsende årsag til cirrose, men inden for de seneste år er det påvist, at tilstedeværelse af metabolisk syndrom såsom overvægt og type 2-diabetes sammen med alkoholoverforbrug øger risikoen for AC [5], desuden påvirker socioøkonomiske og genetiske faktorer risikoen for udvikling af AC og komplikationer hertil [4].

Fibrosedannelse og destruktion af den normale arkitektur nedsætter elasticiteten af vævet i leveren. Sammen med dynamiske komponenter som inflammation og øget produktion af kontraktive faktorer i de hepatiske stellate celler og glatmuskelceller fører fibrosedannelse til en øget modstand i det portale kredsløb [6]. Herved opstår den drivende faktor for de fleste komplikationer til cirrose, udvikling af forhøjet tryk i leveren såkaldt portal hypertension. En ændret bakterieflora i tarmen sammen med et nedsat immunrespons og en øget translokation af disse bakterier og deres restprodukter medvirker til den inflammatoriske proces i leveren og derved forværring af den portale hypertension [7].

Overforbrug af alkohol ændrer i sig selv også tarmfloraen og øger tarmens gennemtrængelighed for bakterier og bakteriedele. Derfor vil et vedvarende alkoholoverforbrug fastholde og forstærke de sygdomsfremmende mekanismer ved AC [8].

Når der udvikles komplikationer til portal hypertension som f.eks. øsofagusvaricer og ascites, defineres sygdommen som dekompenseret cirrose.

KLINISKE SYMPTOMER PÅ ALKOHOLISK CIRROSE OG SYGDOMSFORLØB

Omkring halvdelen af patienterne med AC diagnosticeres sent i forløbet, hvor komplikationer til alkoholoverforbrug og cirrose er opstået. Ofte stilles diagnosen i forbindelse med indlæggelse med dekompenseret sygdom, hvor symptomer som ascites, hepatisk encefalopati (HE) og blødning fra øsofagusvaricer er de dominerende årsager [9].

Symptomer og komplikationer, som er relateret til alkoholoverforbrug, forekommer hyppigt hos patienter med AC, hvorfor AC ofte diagnosticeres som bifund til anden sygdom, f.eks. alkoholisk hepatitis med ikterus, ved anæmi eller elektrolytforstyrrelser, ved pankreatitis eller infektioner [10]. Nogle af patienterne henvises til ambulant udredning med abnorm leverbiokemi eller klinisk mistanke om AC. De hyppigste symptomer er uspecifikke såsom træthed, mavesmerter samt vægttab pga. tab af muskelmasse eller vægtøgning som følge af ascites [11].

Ascites opstår hos mere end halvdelen af patienterne. Hos 10% udvikles der behandlingsrefraktær ascites med nedsat respons på eller intolerans over for diuretika. Ascites disponerer til spontan bakteriel peritonitis, hvorfor mistanke herom skal føre til diagnostisk ascitespunktur med analyse af leukocyttal og dyrkning af ascitesvæsken.

Cirrose disponerer til hyppige bakterielle infektioner f.eks. i urinveje eller lunger, og i halvdelen af alle indlæggelser pga. dekompenseret AC er der involveret en bakteriel infektion, som forringer overlevelseschancerne betydeligt [12]. Spontan bakteriel peritonitis ses hos ca. 10% af de indlagte patienter med ascites. Symptomerne er mavesmerter, feber, lavt blodtryk og høj puls eller tegn på nyre- eller leversvigt. Antibiotisk behandling institueres på de kliniske fund og højt leukocyttal i ascitesvæsken (> 250 granulocytter/µl), da der kun findes positivt dyrkningssvar i ascitesvæsken i omkring 50% af tilfældene.

HE er en tilstand med betydelig kognitiv påvirkning, der svinger fra koncentrationsbesvær til bevidstløshed. Afhængigt af kognitiv funktion og bevidsthedsniveau inddeles tilstanden i komagrad I-IV. Denne komplikation har ofte store konsekvenser for patientens egenomsorg og sociale liv [13]. Patogenesen er ikke fuldstændigt klarlagt, men det formodes, at øget bakteriel produktion af ammonium i tarmen og manglende clearance i leveren påvirker hjernefunktionen. Overlevelsen efter en episode med HE er markant forringet [9].

Ved hepatorenalt syndrom (HRS) sker der et funktionelt tab i glomerulær filtration og nyregennemblødning reduceres. Tilstanden kan udvikles både akut over få dage og mere kronisk over uger. HRS kan ses som led i akut-i-kronisk leversvigt (ACLF) med nyresvigt som det dominerende symptom med ringe prognose til følge, og patienter med denne tilstand er stærkt afhængige af rettidig behandling [14].

Dekompensation af cirrose ses både hos patienter, der ikke tidligere har haft komplikationer, og recidiverende hos patienter med mere fremskreden sygdom. Med samtidigt svigt af et eller flere organer defineres tilstanden som ACLF, der har en dødelighed på 20-80%, afhængigt af hvor mange organer der er involveret [15]. Også ved ACLF forværres prognosen yderligere ved samtidig bakteriel infektion.

DIAGNOSTIK AF ALKOHOLASSOCIERET CIRROSE

Udredning bør følge gældende retningslinjer fra nationale og internationale guidelines [11, 16, 17]. Diagnosen stilles som et samlet billede af kliniske og biokemiske fund samt billeddiagnostik.

I Tabel 1 opsummeres styrker og svagheder ved udredningsmodaliteter. Biokemiske undersøgelser, UL-skanning af abdomen og fibroskanning er noninvasive metoder og bør altid anvendes som førstevalg. Under indlæggelse kan patientens symptomer og kliniske tilstand afgøre rækkefølgen af øvrige relevante undersøgelser.

Både UL-skanning og CT af abdomen giver oplysninger om hepato- og splenomegali, dannelse af kollaterale kar omkring lever, milt, ventrikel og øsofagus og kan vise puklet overflade af leveren og inhomogent levervæv, der indikerer cirrose. Flow i vena porta kan også findes ved UL-skanning med Doppler. Med fibroskanning måles levervævets stivhed, og denne undersøgelse kan udføres selvstændigt eller sammen med UL-skanning. En fibroskanning med værdier over 17 kPa indikerer cirrose. Ved fibroskanning med værdier under 20 kPa og trombocyttal over 150 × 109/l, kan udredning for øsofagusvaricer med gastroskopi udelades. Der bør opstå mistanke om portal hypertension, hvis patienten har ascites, ikterus eller tegn på portal hypertension ved gastroskopi, såsom øsofagusvaricer, portal hypertensiv gastropati eller trombocyttal under 150 × 109/l [18]. Den histologiske undersøgelse er fortsat guldstandard til diagnostik af AC.

Undersøgelse for portal hypertension kan foretages indirekte ved måling af trykgradienten over leveren med levervenekateterisation. Ved klinisk betydende portal hypertension er trykgradienten over leveren > 10 mmHg, og ved et tryk højere end 12 mmHg har patienten risiko for udvikling af blødning fra varicer og ascites [19].

BEHANDLINGSMULIGHEDER

Ophør med alkoholindtag er helt afgørende for at revertere udviklingen af AC og dermed hyppigheden af indlæggelser og risikoen for komplikationer. Patienter med AC og vedvarende alkoholoverforbrug bør tilbydes behandling for alkoholafhængighed sideløbende med behandling for komplikationer til AC [20].

Fokus på korrekt ernæring med proteinrig kost har ligeledes positiv betydning for både overlevelse og risiko for komplikationer [21].

Behandling af komplikationer foregår i det akutte forløb ofte under indlæggelse. Ambulant opfølgning komplementerer de akutte tiltag og er afgørende for monitorering og forebyggelse af nye komplikationer [17, 22].

Ved dekompenseret sygdom fokuseres behandlingen af AC på symptomlindring i form af vanddrivende behandling af ødemer og ascites samt nonselektiv betablokade ved portal hypertension. Standardbehandling er anført i Tabel 2. Ascites behandles med diuretika samt monitorering af vægt, elektrolytniveau og nyrefunktion [17]. Ved manglende effekt af diuretika eller ved spændt abdomen udføres der terapeutisk ascitestapning. Substitution med humant albumin er nødvendigt ved tapning af mere end 3 l ascites [23]. Ved gentagen ascites på trods af behandling bør henvisning til anlæggelse af en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) overvejes.

Ved blødning fra øsofagusvaricer er akut gastroskopi med påsætning af elastikker (banding) indledende og livreddende behandling sammen med vasokonstriktorisk behandling med terlipressin og antibiotikaprofylakse. Hvis blødningen fortsætter, kan der i nogle tilfælde anlægges en Ella-Danis-stent (Figur 1). Sekundært bør patienten tilbydes behandling med en nonselektiv betablokker som propranolol, der sænker portaltrykket, samt fortsat banding, indtil varicerne er svundet. Propranolol er også indiceret, hvis der ved gastroskopi findes større varicer, der endnu ikke har blødt. Banding kan også anvendes forebyggende, og valget mellem banding og nonselektiv betablokering må baseres på tilgængelige ressourcer og ekspertise, da behandlingerne er ligeværdige [18]. Ved mindre varicer og fremskreden leversygdom kan nonselektiv betablokering til sænkning af portaltrykket også overvejes. Da kun ca. 50% af patienterne med AC responderer på betablokkerbehandling, kan det være nyttigt med levervenekaterisation til identificering af nonrespondere, der i stedet kan tilbydes alternativ behandling f.eks. med carvedilol [24].

#

##

Ved gentagne episoder med blødning og ved svær aktiv blødning fra øsofagusvaricer kan der indsættes en TIPS. Anlæggelse af en TIPS sænker portaltrykket og reducerer ascitesdannelse og risiko for reblødning fra øsofagusvaricer, men giver øget risiko for HE [25].

Da bakterielle infektioner er hyppige ved komplikationer i forbindelse med AC, kan udredning herfor og behandling startes på bred indikation, særligt ved tegn på ACLF og HE, der ofte præcipiteres af infektion [26].

Behandling af HRS sigter mod bevarelse af blodgennemstrømning til nyrerne gennem sikring af tilstrækkeligt blodvolumen. Behandlingen indledes med pausering af diuretika og volumenekspansion med albumin. Ved manglende effekt suppleres der med terlipressin, der øger den centrale blodgennemstrømning. På trods af de gængse behandlingsmuligheder er dødeligheden ved HRS fortsat høj [27].

HE kan forebygges med laktulose og rifaximin, som begge hæmmer ammoniumproducerende bakterier i tarmen, hvilket antages at være den væsentligste årsag til kognitiv påvirkning ved AC (Tabel 2).

I de senere år har de patofysiologiske mekanismer ved fibrosedannelse, inflammation og de kontraherende mekanismer, der øger trykket i leveren, været genstand for øget forskningsinteresse mhp. udvikling af nye behandlingsmodaliteter, som er målrettet disse [28]. Nye behandlingsformer kan have potentiale til at forebygge arvævsdannelse i leveren og forværring af cirrosen, hvilket er et paradigmeskifte væk fra symptomlindring til direkte forebyggende eller kurativ behandling. Den antiinflammatoriske effekt af statiner undersøges i flere studier [29], ligesom modificering af tarmens flora med fæcestransplantation eller probiotika, der nedsætter mængden af patogene bakterier i tarmen. Andre nye behandlingsprincipper involverer langkædede fedtsyrer, som kan stabilisere tarmpermeabiliteten og sænke den systemiske inflammation, som giver komplikationer i forbindelse med skrumpelever [30]. Videnskabelige studier, der undersøger sikkerhed og effekt af disse nye behandlingsformer er på vej.



Korrespondance Flemming Bendtsen. E-mail: Flemming.bendtsen@regionh.dk
Antaget 5. januar 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 5. april 2021
Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V11200850

Reference: 
Ugeskr Læger 2021;183:V11200850
Blad nummer: 
Alcohol-related liver cirrhosis and related complications

Nina Kimer, Søren Møller & Flemming Bendtsen

Ugeskr Læger 2021;183:V11200850

Alcohol is still the dominating cause of liver cirrhosis in Denmark. Only a minor fraction of individuals with alcohol abuse develop cirrhosis, and the pathophysiological mechanisms are only partly understood. About 50% of patients are diagnosed, when complications such as ascites, renal failure, or oesophageal varices occur. Treatment of alcohol-related cirrhosis is mainly symptomatic, and a summary is given in this review. It is, however, anticipated, that improved focus on nutrition, prevention of complications and therapeutic agents directed towards hepatic fibrogenesis will improve life and health of patients with alcohol-related cirrhosis.

Referencer

  1. Deleuran T, Vilstrup H, Becker U, Jepsen P. Epidemiology of alcoholic liver disease in denmark 2006-2011: A population-based study. Alcohol Alcohol 2014. https://doi.org/10.1093/alcalc/agv003.

  2. Seitz HK, Bataller R, Cortez-Pinto H, Gao B, Gual A, Lackner C, et al. Alcoholic liver disease. Nat Rev Dis Prim 2018;4:16.

  3. Askgaard G, Leon DA, Kjær MS et al. Risk for alcoholic liver cirrhosis after an initial hospital contact with alcohol problems: a nationwide prospective cohort study. Hepatology 2017;65:929-37.

  4. Gellert-Kristensen H, Richardson TG, Davey Smith G et al. Combined effect of PNPLA3, TM6SF2, and HSD17B13 variants on risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in the general population. Hepatology 2020;72:845-56.

  5. Boyle M, Masson S, Anstee QM. The bidirectional impacts of alcohol consumption and the metabolic syndrome: cofactors for progressive fatty liver disease. J Hepatol 2018;68:251-67.

  6. Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. J Hepatol 2014;60:197-209.

  7. Mehta G, Mookerjee RP, Sharma V, Jalan R. Systemic inflammation is associated with increased intrahepatic resistance and mortality in alcohol-related acute-on-chronic liver failure. Liver Int 2015;35:724-34.

  8. Donnadieu-Rigole H, Pansu N, Mura T et al. Beneficial effect of alcohol withdrawal on gut permeability and microbial translocation in patients with alcohol use disorder. Alcohol Clin Exp Res 2018;42:32-40.

  9. Jepsen P, Ott P, Andersen PK et al. Clinical course of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study. Hepatology 2010;51:1675-82.

  10. Singh VK, Yadav D, Garg PK. Diagnosis and management of chronic pancreatitis: a review. JAMA 2019;322:2422-34.

  11. Crabb DW, Im GY, Szabo G et al. Diagnosis and treatment of alcohol-associated liver diseases: 2019 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2020;71:306-33.

  12. Fernandez J, Navasa M, Gomez J et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002;35:140-8.

  13. Montagnese S, Bajaj JS. Impact of hepatic encephalopathy in cirrhosis on quality-of-life issues. Drugs 2019;79:11-6.

  14. Alessandria C, Ozdogan O, Guevara M et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome: relevance to liver transplantation. Hepatology 2005;41:1282-9.

  15. Arroyo, V. Moreau, R. Jalan R. Acute-on-chronic liver failure. N Engl J Med 2020;382:2137-45.

  16. Angeli P, Bernardi M, Villanueva C et al. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018;69:406-60.

  17. Aagaard S, Dam-Larsen S, Dam Fialla A et al. Behandling af patienter med levercirrose i ambulant regi – en praktisk vejledning til sundhedsprofessionelle. Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi, 2018.

  18. de Franchis R. Expanding consensus in portal hypertension. J Hepatol 2015;63:743-52.

  19. Groszmann RJ, Wongcharatrawee S. The hepatic venous pressure gradient: anything worth doing should be done right. Hepatology 2004;39:280-2.

  20. Mellinger JL, Scott Winder G, DeJonckheere M et al. Misconceptions, preferences and barriers to alcohol use disorder treatment in alcohol-related cirrhosis. J Subst Abuse Treat 2018;91:20-7.

  21. Merli M, Berzigotti A, Zelber-Sagi S et al. EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease. J Hepatol 2019;70:172-93.

  22. O’Connell MB, Hobolth L, Teisner AS et al. Ambulant opfølgning og rehabilitering af dekompenseret levercirrose bør være et tværfagligt samarbejde. Ugeskr Læger 2020;182:V08190459.

  23. Aagaard NK, Bendtsen F, Grønbæk H et al. Ascites, SBP, HRS og hyponatriæmi v. levercirrose. Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi, 2017. dsgh.dk/index.php/lever/ascites-sbp-hrs-hyponatriaemi-levercirrose (29 okt 2020).

  24. Hobolth L, Bendtsen F, Hansen EF, Moller S. Effects of carvedilol and propranolol on circulatory regulation and oxygenation in cirrhosis: a randomised study. Dig Liver Dis 2014;46:251-6.

  25. Salerno F, Merli M, Riggio O, et al. Randomized controlled study of TIPS versus paracentesis plus albumin in cirrhosis with severe ascites. Hepatology 2004;40:629-35.

  26. Ørntoft NW, Thomsen KL, Dam G et al. Akut-i-kronisk leversvigt. Ugeskr Læger 2017;179:V04170301.

  27. Gifford FJ, Morling JR, Fallowfield JA. Systematic review with meta-analysis: vasoactive drugs for the treatment of hepatorenal syndrome type 1. Aliment Pharmacol Ther 2017;45:593-603.

  28. Møller S, Kimer N, Barløse M, Bendtsen F. Pathophysiological-based treatments of complications of cirrhosis. Scand J Gastroenterol 2020;55;383-94.

  29. Pose E, Trebicka J, Mookerjee RP et al. Statins: old drugs as new therapy for liver diseases? J Hepatol 2019;70:194-202.

  30. Tilg H, Cani PD, Mayer EA. Gut microbiome and liver diseases. Gut 2016;65:2035-44.

Right side

af Torben Mahneke | 22/10
1 Kommentar
af Flemming Amter | 19/10
1 Kommentar
af Henrik Dibbern | 18/10
1 Kommentar
af Jens Langhoff-Roos | 17/10
3 kommentarer
af Tomas Christensen Kjær | 16/10
1 Kommentar
af Lars Lindberg Andersen | 15/10
1 Kommentar
af Johan Tommy Robert Wallentin | 14/10
1 Kommentar