Alkoholassocieret levercirrose og relaterede komplikationer

I Danmark er alkoholoverforbrug fortsat den dominerende årsag til udvikling af levercirrose, og omkring to tredjedele af de patienter, som har cirrose, har et alkoholoverforbrug eller en alkoholafhængighed på diagnosetidspunktet [1].

Alkoholisk leversygdom udgør et kontinuum fra tidlige stadier til det sent udviklede dekompenserede stadium, som er præget af multiple komplikationer. Udvikling af alkoholassocieret cirrose (AC) starter med fedtakkumulation i leveren som steatose og inflammation, derpå fibrosedannelse og til slut degeneration af den normale arkitektur i leveren, hvilket i sidste ende fører til irreversibel AC [2]. Det er dog kun en mindre andel af personer, som har et alkoholoverforbrug, der udvikler AC [3], og mekanismerne bag udvikling af sygdom og komplikationer hertil er ikke klarlagte [4].

Nogle patienter har alkoholoverforbrug som eneste udløsende årsag til cirrose, men inden for de seneste år er det påvist, at tilstedeværelse af metabolisk syndrom såsom overvægt og type 2-diabetes sammen med alkoholoverforbrug øger risikoen for AC [5], desuden påvirker socioøkonomiske og genetiske faktorer risikoen for udvikling af AC og komplikationer hertil [4].

Fibrosedannelse og destruktion af den normale arkitektur nedsætter elasticiteten af vævet i leveren. Sammen med dynamiske komponenter som inflammation og øget produktion af kontraktive faktorer i de hepatiske stellate celler og glatmuskelceller fører fibrosedannelse til en øget modstand i det portale kredsløb [6]. Herved opstår den drivende faktor for de fleste komplikationer til cirrose, udvikling af forhøjet tryk i leveren såkaldt portal hypertension. En ændret bakterieflora i tarmen sammen med et nedsat immunrespons og en øget translokation af disse bakterier og deres restprodukter medvirker til den inflammatoriske proces i leveren og derved forværring af den portale hypertension [7].

Overforbrug af alkohol ændrer i sig selv også tarmfloraen og øger tarmens gennemtrængelighed for bakterier og bakteriedele. Derfor vil et vedvarende alkoholoverforbrug fastholde og forstærke de sygdomsfremmende mekanismer ved AC [8].

Når der udvikles komplikationer til portal hypertension som f.eks. øsofagusvaricer og ascites, defineres sygdommen som dekompenseret cirrose.

KLINISKE SYMPTOMER PÅ ALKOHOLISK CIRROSE OG SYGDOMSFORLØB

Omkring halvdelen af patienterne med AC diagnosticeres sent i forløbet, hvor komplikationer til alkoholoverforbrug og cirrose er opstået. Ofte stilles diagnosen i forbindelse med indlæggelse med dekompenseret sygdom, hvor symptomer som ascites, hepatisk encefalopati (HE) og blødning fra øsofagusvaricer er de dominerende årsager [9].

Symptomer og komplikationer, som er relateret til alkoholoverforbrug, forekommer hyppigt hos patienter med AC, hvorfor AC ofte diagnosticeres som bifund til anden sygdom, f.eks. alkoholisk hepatitis med ikterus, ved anæmi eller elektrolytforstyrrelser, ved pankreatitis eller infektioner [10]. Nogle af patienterne henvises til ambulant udredning med abnorm leverbiokemi eller klinisk mistanke om AC. De hyppigste symptomer er uspecifikke såsom træthed, mavesmerter samt vægttab pga. tab af muskelmasse eller vægtøgning som følge af ascites [11].

Ascites opstår hos mere end halvdelen af patienterne. Hos 10% udvikles der behandlingsrefraktær ascites med nedsat respons på eller intolerans over for diuretika. Ascites disponerer til spontan bakteriel peritonitis, hvorfor mistanke herom skal føre til diagnostisk ascitespunktur med analyse af leukocyttal og dyrkning af ascitesvæsken.

Cirrose disponerer til hyppige bakterielle infektioner f.eks. i urinveje eller lunger, og i halvdelen af alle indlæggelser pga. dekompenseret AC er der involveret en bakteriel infektion, som forringer overlevelseschancerne betydeligt [12]. Spontan bakteriel peritonitis ses hos ca. 10% af de indlagte patienter med ascites. Symptomerne er mavesmerter, feber, lavt blodtryk og høj puls eller tegn på nyre- eller leversvigt. Antibiotisk behandling institueres på de kliniske fund og højt leukocyttal i ascitesvæsken (> 250 granulocytter/µl), da der kun findes positivt dyrkningssvar i ascitesvæsken i omkring 50% af tilfældene.

HE er en tilstand med betydelig kognitiv påvirkning, der svinger fra koncentrationsbesvær til bevidstløshed. Afhængigt af kognitiv funktion og bevidsthedsniveau inddeles tilstanden i komagrad I-IV. Denne komplikation har ofte store konsekvenser for patientens egenomsorg og sociale liv [13]. Patogenesen er ikke fuldstændigt klarlagt, men det formodes, at øget bakteriel produktion af ammonium i tarmen og manglende clearance i leveren påvirker hjernefunktionen. Overlevelsen efter en episode med HE er markant forringet [9].

Ved hepatorenalt syndrom (HRS) sker der et funktionelt tab i glomerulær filtration og nyregennemblødning reduceres. Tilstanden kan udvikles både akut over få dage og mere kronisk over uger. HRS kan ses som led i akut-i-kronisk leversvigt (ACLF) med nyresvigt som det dominerende symptom med ringe prognose til følge, og patienter med denne tilstand er stærkt afhængige af rettidig behandling [14].

Dekompensation af cirrose ses både hos patienter, der ikke tidligere har haft komplikationer, og recidiverende hos patienter med mere fremskreden sygdom. Med samtidigt svigt af et eller flere organer defineres tilstanden som ACLF, der har en dødelighed på 20-80%, afhængigt af hvor mange organer der er involveret [15]. Også ved ACLF forværres prognosen yderligere ved samtidig bakteriel infektion.

DIAGNOSTIK AF ALKOHOLASSOCIERET CIRROSE

Udredning bør følge gældende retningslinjer fra nationale og internationale guidelines [11, 16, 17]. Diagnosen stilles som et samlet billede af kliniske og biokemiske fund samt billeddiagnostik.

I Tabel 1 opsummeres styrker og svagheder ved udredningsmodaliteter. Biokemiske undersøgelser, UL-skanning af abdomen og fibroskanning er noninvasive metoder og bør altid anvendes som førstevalg. Under indlæggelse kan patientens symptomer og kliniske tilstand afgøre rækkefølgen af øvrige relevante undersøgelser.

Både UL-skanning og CT af abdomen giver oplysninger om hepato- og splenomegali, dannelse af kollaterale kar omkring lever, milt, ventrikel og øsofagus og kan vise puklet overflade af leveren og inhomogent levervæv, der indikerer cirrose. Flow i vena porta kan også findes ved UL-skanning med Doppler. Med fibroskanning måles levervævets stivhed, og denne undersøgelse kan udføres selvstændigt eller sammen med UL-skanning. En fibroskanning med værdier over 17 kPa indikerer cirrose. Ved fibroskanning med værdier under 20 kPa og trombocyttal over 150 × 10⁹/l, kan udredning for øsofagusvaricer med gastroskopi udelades. Der bør opstå mistanke om portal hypertension, hvis patienten har ascites, ikterus eller tegn på portal hypertension ved gastroskopi, såsom øsofagusvaricer, portal hypertensiv gastropati eller trombocyttal under 150 × 10⁹/l [18]. Den histologiske undersøgelse er fortsat guldstandard til diagnostik af AC.

Undersøgelse for portal hypertension kan foretages indirekte ved måling af trykgradienten over leveren med levervenekateterisation. Ved klinisk betydende portal hypertension er trykgradienten over leveren > 10 mmHg, og ved et tryk højere end 12 mmHg har patienten risiko for udvikling af blødning fra varicer og ascites [19].

BEHANDLINGSMULIGHEDER

Ophør med alkoholindtag er helt afgørende for at revertere udviklingen af AC og dermed hyppigheden af indlæggelser og risikoen for komplikationer. Patienter med AC og vedvarende alkoholoverforbrug bør tilbydes behandling for alkoholafhængighed sideløbende med behandling for komplikationer til AC [20].

Fokus på korrekt ernæring med proteinrig kost har ligeledes positiv betydning for både overlevelse og risiko for komplikationer [21].

Behandling af komplikationer foregår i det akutte forløb ofte under indlæggelse. Ambulant opfølgning komplementerer de akutte tiltag og er afgørende for monitorering og forebyggelse af nye komplikationer [17, 22].

Ved dekompenseret sygdom fokuseres behandlingen af AC på symptomlindring i form af vanddrivende behandling af ødemer og ascites samt nonselektiv betablokade ved portal hypertension. Standardbehandling er anført i Tabel 2. Ascites behandles med diuretika samt monitorering af vægt, elektrolytniveau og nyrefunktion [17]. Ved manglende effekt af diuretika eller ved spændt abdomen udføres der terapeutisk ascitestapning. Substitution med humant albumin er nødvendigt ved tapning af mere end 3 l ascites [23]. Ved gentagen ascites på trods af behandling bør henvisning til anlæggelse af en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) overvejes.

Ved blødning fra øsofagusvaricer er akut gastroskopi med påsætning af elastikker (banding) indledende og livreddende behandling sammen med vasokonstriktorisk behandling med terlipressin og antibiotikaprofylakse. Hvis blødningen fortsætter, kan der i nogle tilfælde anlægges en Ella-Danis-stent (Figur 1). Sekundært bør patienten tilbydes behandling med en nonselektiv betablokker som propranolol, der sænker portaltrykket, samt fortsat banding, indtil varicerne er svundet. Propranolol er også indiceret, hvis der ved gastroskopi findes større varicer, der endnu ikke har blødt. Banding kan også anvendes forebyggende, og valget mellem banding og nonselektiv betablokering må baseres på tilgængelige ressourcer og ekspertise, da behandlingerne er ligeværdige [18]. Ved mindre varicer og fremskreden leversygdom kan nonselektiv betablokering til sænkning af portaltrykket også overvejes. Da kun ca. 50% af patienterne med AC responderer på betablokkerbehandling, kan det være nyttigt med levervenekaterisation til identificering af nonrespondere, der i stedet kan tilbydes alternativ behandling f.eks. med carvedilol [24].

#

##

Ved gentagne episoder med blødning og ved svær aktiv blødning fra øsofagusvaricer kan der indsættes en TIPS. Anlæggelse af en TIPS sænker portaltrykket og reducerer ascitesdannelse og risiko for reblødning fra øsofagusvaricer, men giver øget risiko for HE [25].

Da bakterielle infektioner er hyppige ved komplikationer i forbindelse med AC, kan udredning herfor og behandling startes på bred indikation, særligt ved tegn på ACLF og HE, der ofte præcipiteres af infektion [26].

Behandling af HRS sigter mod bevarelse af blodgennemstrømning til nyrerne gennem sikring af tilstrækkeligt blodvolumen. Behandlingen indledes med pausering af diuretika og volumenekspansion med albumin. Ved manglende effekt suppleres der med terlipressin, der øger den centrale blodgennemstrømning. På trods af de gængse behandlingsmuligheder er dødeligheden ved HRS fortsat høj [27].

HE kan forebygges med laktulose og rifaximin, som begge hæmmer ammoniumproducerende bakterier i tarmen, hvilket antages at være den væsentligste årsag til kognitiv påvirkning ved AC (Tabel 2).

I de senere år har de patofysiologiske mekanismer ved fibrosedannelse, inflammation og de kontraherende mekanismer, der øger trykket i leveren, været genstand for øget forskningsinteresse mhp. udvikling af nye behandlingsmodaliteter, som er målrettet disse [28]. Nye behandlingsformer kan have potentiale til at forebygge arvævsdannelse i leveren og forværring af cirrosen, hvilket er et paradigmeskifte væk fra symptomlindring til direkte forebyggende eller kurativ behandling. Den antiinflammatoriske effekt af statiner undersøges i flere studier [29], ligesom modificering af tarmens flora med fæcestransplantation eller probiotika, der nedsætter mængden af patogene bakterier i tarmen. Andre nye behandlingsprincipper involverer langkædede fedtsyrer, som kan stabilisere tarmpermeabiliteten og sænke den systemiske inflammation, som giver komplikationer i forbindelse med skrumpelever [30]. Videnskabelige studier, der undersøger sikkerhed og effekt af disse nye behandlingsformer er på vej.

Korrespondance Flemming Bendtsen. E-mail: Flemming.bendtsen@regionh.dk
Antaget 5. januar 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 5. april 2021
Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V11200850