Allergenspecifik immunterapi

Allergenspecifik immunterapi indebærer subkutan injektion af allergenekstrakt med henblik på at reducere symptomer forårsaget af det pågældende allergen. Behandlingen er indiceret ved klinisk relevant påvist allergi med behov for betydelig medicinsk behandling eller bivirkninger heraf, og hvis allergenet ikke kan undgås eller sanering ikke er tilstrækkelig effektiv. Klinisk effekt ses ved systemisk allergisk reaktion på insektstik, ved allergisk rhinoconjunctivitis og/eller astma udløst af pollen, dyrehår (kat) eller husstøvmide. En signifikant reduktion i symptomer, medicinforbrug og bronkial hyperreaktivitet er dokumenteret. Behandlingen kan reducere risikoen for udvikling af astma hos patienter med allergisk rhinitis, og nogle studier indikerer reduceret risiko for udvikling af nye sensibiliseringer. Bivirkningerne er primært lokale reaktioner, men med risiko for systemisk allergisk reaktion. En høj standard for sikkerhed og kvalitet i ethvert trin af behandlingen skal sikres og retningslinjer vedr. sikkerhedsudstyr og procedurer er publicerede.

Immunterapi (hyposensibilisering) blev introduceret i 1911 som behandling af »pollinosis« eller allergisk rhinitis [1] og siden har allergenspecifik immunterapi været anvendt i behandlingen af patienter med allergisk rhinitis/conjunctivitis, allergisk astma og systemisk allergisk reaktion på insektstik.

Princippet ved allergenspecifik immunterapi er, gennem subkutan injektion af det relevante allergenekstrakt, at mindske allergikerens symptomer ved eksposition for det pågældende allergen. Behandlingen påvirker de basale allergiske mekanismer og derved forløbet af sygdommen.

Den optimale behandling af inhalationsallergi omfatter sanering af sygdomsfremkaldende allergener, symptomatisk medicinsk behandling, allergenspecifik immunterapi, og ikke mindst uddannelse af patienten [2, 3]. Allergensanering og allergenspecifik immunterapi er de eneste interventioner, som medfører langtids-reduktion af symptomer.

Immunterapi indebærer en risiko for systemiske allergiske reaktioner. Denne risiko må afvejes i forhold til forventet effekt. Et optimalt behandlingsforløb med reduceret risiko for systemiske bivirkninger er betinget af kendskab til behandlingsprincipper og praktiske procedurer inkl. etableret sikkerhedsberedskab [2-5].

Adskillige publikationer har beskrevet sammenhæng mellem allergisk rhinitis og astma [3, 6-8]. Op mod 80-100% af astmapatienter har samtidig nasale symptomer [9, 10]. Allergisk rhinitis er en risikofaktor for senere udvikling af astma [7-13], oftere hvis forekomst af samtidig øget bronkial reaktivitet, hvilket ses hos op mod halvdelen af rhinitispatienter i selve pollensæsonen [14]. Oversigten er baseret på systematisk litteraturgennemgang efter søgning på PubMed (MEDLINE) samt manuel søgning. Blandt artiklerne er et Cochrane-review og endvidere er flere internationale reviews, metaanalyser og referencer derfra gennemgået og anvendt.

I denne artikel omtales kun subkutan immunterapi.

Hvad er allergenspecifik immunterapi?

Ved allergenspecifik immunterapi gives stigende mængder specifikt allergen subkutant med korte intervaller (opdoseringsfase med ugentlig injektion i 8 eller 15 uger, henholdsvis clustered og konventionelt regime) til patienter med dokumenteret IgE-medieret allergi indtil den maksimalt tålte dosis inden for anbefalede doseringsmuligheder er opnået. Herefter øges doseringsintervallerne til vedligeholdelsesbehandling ca. hver 8. uge og behandling fortsættes i alt 3-5 år [3]. Behandlingen bør individualiseres afhængig af forløbet (bl.a. reaktioner, tidsinterval mellem injektioner, allergensæson). Der er en positiv dosis-respons-sammenhæng, således at en lavere topdosis medfører en mindsket klinisk effekt. Den anbefalede optimale topdosis allergenekstrakt (defineret dosis, der medfører klinisk relevant effekt hos flest patienter uden betydende bivirkninger) er mellem 5 og 20 μg major-allergen pr. injektion [3]. Et nyt behandlingstilbud kan gives, hvis symptomerne recidiverer efter nogle år. Hyppigst anvendes i Danmark ekstrakter med depotvirkning (bundet til aluminiumhydroxid) [2]. Det er under særlige omstændigheder muligt at reducere opdoseringsfasen til 2-4 dage med et hurtigt regime (med vandigt ekstrakt uden depotvirkning) under indlæggelse.

Formålet med behandlingen er at reducere reaktionen på allergener på kort sigt og at nedsætte det inflammatoriske respons samt forebygge udvikling af vedvarende sygdom på langt sigt. Behandlingen har vist sig effektiv ved insektstiksallergi, allergisk rhinitis/conjunctivitis og allergisk astma. Der er ikke påvist effekt ved atopisk dermatitis og urticaria.

Allergenspecifik immunterapi udgør et supplement til og ikke et alternativ til den farmakologiske behandling [2, 3].

Flere kliniske studier har beskrevet effekt af sublingval immunterapi ved allergisk rhinitis og astma, og yderligere undersøgelser pågår [15]. Sublingval allergenspecifik immunterapi anvendes ikke rutinemæssigt i Danmark og beskrives ikke yderligere i denne oversigt.

Mekanisme

Den allergiske inflammation skyldes en aktivering af en undertype af T-hjælperlymfocytter (Th2 -celler) [16]. Th2 -celler producerer interleukiner (IL-3, IL-4, IL-5), som har betydning for rekruttering og aktivering af eosinofile celler, mastceller og IgE-producerende B-celler. IgE-allergen-aktiveringen medfører frigørelse af allergiske mediatorer fra mastceller, som sammen med cytokinaktiverende inflammatoriske celler (bl.a. eosinofile celler) inducerer både en straks- og en senreaktion.

Specifik immunterapi påvirker immunglobuliner og basale patofysiologiske mekanismer i den allergiske sygdom. Dette omfatter øgning af allergenspecifikt IgG i serum (blokerende antistoffer, hvis niveau ikke kan korreleres til klinisk effekt) og modificering af T-lymfocyt-responset i perifert blod og slimhinder. Ændring af det cellulære Th2 / Th1 -respons tilbage mod den normale balance (aktivering af Th1 -respons), induktion af IL-10-producerende T-celler (mulige regulatoriske T-celler) og samtidig nedregulering af aktiveringen af eosinofile celler, reduktion af antallet af eosinofile celler og mastceller i vævet er komponenter forbundet med »hæmning« af allergisk reaktion og dermed klinisk effekt af behandlingen [17-19].

Mekanismen ved immunterapis immunmodulerende effekt synes at være kompleks og forståelsen heraf samt af behandlingens forebyggende effekt er endnu mangelfuld.

Dokumenteret effekt af subkutan allergenspecifik immunterapi

Flere oversigter [20, 21], metaanalyser [22, 23] og nylig et Cochrane-review [24] er publicerede vedr. den kliniske effekt af allergenspecifik immunterapi ved astma. I sidstnævnte opgørelse er inkluderet 75 studier (primært dobbeltblindede undersøgelser, men også enkelte åbne og enkeltblindede) publiceret fra 1954 til 2001 baseret på randomiserede kontrollerede undersøgelser med mindst én klinisk effektparameter (i alt 3.506 patienter, 3.188 med astma), 166 studier blev ekskluderet bl.a. fordi de ikke var randomiserede eller kontrollerede eller omhandlede rhinitis frem for astma. Der var 36 studier med husstøvmide-, 20 med pollen-, 10 med dyrehårs- og 2 med skimmelsvampeallergenekstrakt, 1 med latex og 6 med blandingsekstrakter (ikke alle anvendes i DK). Samlet fandtes en signifikant reduktion i astmasymptomer. Der var bedst symptombedring efter immunterapi med pollen, dyrehår og husstøvmide. Behandling med immunterapi medførte også signifikant reduktion i behov for astmamedicin, signifikant reduktion i allergenspecifik bronkial hyperreaktivitet, og samtidig en mindre reduktion i uspecifik bronkial hyperreaktivitet [24].

En opgørelse over den kliniske effekt af allergenspecifik immunterapi [20] baseret på dobbeltblindede, placebokontrollerede studier (børn og voksne) fra 1980-97 i peer-reviewed engelsksprogede tidsskrifter med oplysning om symptom- medicin-score har vist en gennemsnitlig reduktion i symptom-medicin-score/sygdomssværhedsgrad af astma på 40% i forhold til placebo. I en publikation omhandlende evidensbaseret behandlingsstrategi for allergisk rhinitis [8] konkluderedes i relation til immunterapi, baseret på dobbeltblindede, placebo-kontrollerede studier, at den kliniske effekt af specifik immunterapi ved allergisk rhinitis er veldokumenteret.

Blandt patienter med svær græspollenrhinitis, som ikke kunne opnå effekt af almindelig medicinsk behandling, registreredes en reduktion i symptomer og medicinbehov på mere end 60% efter mindre end et års græspollenimmunterapi sammenlignet med placebobehandling [25]. Studier af varigheden af effekten efter behandlingsophør er begrænsede, men i et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret studium er vist persisterende effekt mindst 3 år efter afsluttet 3-4 års immunterapi med græspollen [26]. Andre studier har vist klinisk effekt i op til seks år efter ophørt behandling (for græs, birk, kat, husstøvmide) [27-30], og varigheden af den efterfølgende kliniske effekt er relateret til selve behandlingsvarigheden [29].

Forebyggelse af progression af sygdom (fra rhinit til astma) og af nye sensibiliseringer

Tidligere studier har indikeret potentiel præventiv effekt af allergenspecifik immunterapi på udviklingen af astma hos rhinitispatienter [28, 31].

The Preventive Allergy Treatment Study [32] er en multicenterundersøgelse med det formål at undersøge, om tre års specifik immunterapi af børn med allergisk rhinoconjunctivitis har forebyggende effekt på udvikling af astma. I alt 208 børn, 6-14 år (mean 10,7 år) med moderat til svær rhinoconjunctivitis (birk og/eller græs) uden rapporteret astma blev randomiseret til enten immunterapi eller optimal farmakologisk behandling. Før start af immunterapi blev det påvist, at 20% af børnene havde mild astma i løbet af deres relevante pollensæson, og at mere end 1/3 havde signifikant sæsonel uspecifik bronkial hyperreaktivitet målt med metakolinprovokation. Blandt børn uden astma før immunterapien, havde de aktivt behandlede børn signifikant mindre astma efter tre år sammenlignet med kontrolgruppen evalueret klinisk (odds ratio 2,52; p< 0,05), hvilket indikerer, at specifik immunterapi af patienter med sæsonel rhinoconjunctivitis reducerer risikoen for udvikling af astma. Symptomer på rhinitis og følsomhed i conjunctiva forbedredes signifikant i den aktivt behandlede gruppe sammenlignet med kontrolgruppen.

Nogle undersøgelser indikerer, at allergenspecifik immunterapi kan have forebyggende effekt på udviklingen af nye sensibiliseringer [33-36]. I et tidligt studium fandtes, at ingen børn udviklede nye IgE-allergier efter fire års immunterapi, sammenlignet med 26% i kontrolgruppen og 22% i en lavdosis-behandlingsgruppe [33]. Den kliniske effekt og i øvrigt forebyggelse af astmatiske symptomer er vist at være dosisrelaterede (bedste virkning ved behandling med høje doser allergen) [33, 37].

Senere studier tyder på signifikant reduceret risiko for opståen af nye sensibiliseringer efter 3-4 års specifik immunterapi og ved opfølgning efter afsluttet behandling [34-36], men langtidsfollowup af prospektive, randomiserede studier er nødvendig.

Indikationer for allergenspecifik immunterapi i Danmark

Indikationer for specifik immunterapi bør følge europæiske retningslinjer [2, 3]. Subkutan immunterapi anbefales normalt først efter 5-års-alderen. Symptomerne skal med sikkerhed kunne tilskrives et eller få allergener, og der skal være allergiske symptomer trods relevant behandling og ikke blot en sensibilisering i hud eller blod (positiv priktest eller specifik IgE). Kandidater til behandlingen er patienter med klinisk reaktion på et eller få allergener og bl.a. uden kroniske irreversible forandringer i luftvejene. Figur 1 beskriver indikationer og kontraindikationer [2, 3, 5].

Hvor foregår allergenspecifik immunterapi?

Allergenspecifik immunterapi bør udføres af læger med viden om og erfaring med denne behandling [2-5]. På baggrund af en øget risiko for systemiske reaktioner under opdoseringsfasen, vurderer den læge, som stiller indikationen, hvor opdoseringen skal foregå, evt. i samarbejde med klinikker/afdelinger med særlig ekspertise og resurser til specifik immunterapi og anafylaksibehandling. Uanset hvor opdoseringsfasen foregår, kan vedligeholdelsesbehandling foregå i almen praksis under forudsætning af, at der haves erfaring i immunterapi og rådes over relevant akutberedskab [4, 5]. Der skal foreligge retningslinjer for behandlingen og med fordel medgives »vandrejournal« med registrering af injektioner og bivirkninger ved overførsel af behandling. Det kliniske resultat og sikkerheden ved behandlingen er betinget af kendskab til behandlingsprincipper og i særdeleshed til den praktiske udførelse/erfaring [2-5].

Hvordan skal allergenspecifik immunterapi foretages?

For nylig har Dansk selskab for almen medicin (DSAM), Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv Medicin (DSAIM) samt Dansk Selskab for Allergologi (DSA) udarbejdet en samlet rapport om: »Akutberedskab ved procedurer med øget risiko for anafylaksi - specielt med henblik på allergenspecifik immunterapi« inkl. retningslinjer i primærsektoren [4], som er udmeldt af Sundhedsstyrelsen juni 2004. I klaringsrapporten præciseres det nødvendige udstyr og medikamenter, som skal være tilgængelige ved udførelse af behandlingen, foruden retningslinjer for praktiske procedurer og vurderinger inkl. fokus på sikkerhedsprocedurer med henblik på at reducere risikoen for systemiske bivirkninger, optimere observation og akut behandling. Desuden findes »Standarder for allergenspecifik immunterapi«, retningslinjer udgivet af DSA [5]. Det er væsentligt, at doseringsregimet tilpasses den enkeltes forløb (bl.a. reaktioner, tidsinterval mellem injektioner, sæson) [4, 5]. Figur 2 angiver udvalgte punkter fra disse retningslinjer, dvs. uddybning og yderligere emner som f.eks. dosisændringer (undladelse, gentagelse, reduktion) eller information af patienten skal findes i vejledningerne, som er tilgængelige på www.dsa.suite.dk

Bivirkninger

Allergenspecifik immunterapi er en behandling med risiko for anafylaksi, hvorfor behandlingen skal udføres under overholdelse af internationale retningslinjer og med et optimalt akutberedskab. Hyppigheden af anafylaksi er tidligere opgjort med en forekomst på 0,001% af injektionerne eller 0,01% af patienterne [2], og i en nyere metaanalyse op til 0,9% af patienterne [22]. En nylig opgørelse af ca. 17.500 injektioner til 488 patienter rapporterer ingen tilfælde af anafylaksi [38].

I en oversigt [20] er der beskrevet observerede bivirkninger i 67% af studierne og hos 37% af patienterne, langt hovedparten milde uden eller med minimalt behandlingsbehov.

Figur 3 viser bivirkninger i form af store lokalreaktioner og systemiske reaktioner.

Der er i 2003 rapporteret et stigende antal anafylaktiske reaktioner udløst af specifik immunterapi med græs i Danmark. I det følgende angives status for problemstillingen på tidspunktet for udarbejdelsen af denne artikel. Allergenekstraktets sammensætning har været uændret i perioden og lignende er ikke set ved anvendelse af samme ekstrakt i andre lande. Hændelserne har imidlertid medført en anbefaling fra Lægemiddelstyrelsen og producenten om reduktion i topdosis til 10%. Dette har været og er fortsat omdiskuteret, idet der ikke foreligger tilstrækkelig videnskabelig dokumentation af klinisk behandlingseffekt, langtids- og forebyggende effekt med denne topdosis. Tilsyneladende er en stor del af de rapporterede bivirkninger optrådt umiddelbart efter injektionen (og på en tidligere tålt dosis), hvilket tyder på mulig intravasal indgift, hvorved der altid vil være risiko for anafylaktisk reaktion ved enhver dosis. Der mangler data, som kan belyse de aktuelle problemer sufficient og i den forbindelse pågår etablering af en database under DSA. Desuden er der øget fokus på uddannelse, og Sundhedsstyrelsen har netop præciseret retningslinjerne for allergenspecifik immunterapi baseret på klaringsrapporten om akutberedskab [4]. Det kan ikke udelukkes, at den øgede bivirkningsforekomst kunne skyldes brug af ikke rekommanderede procedurer, dvs. manglende overholdelse af EAACI's retningslinjer for subkutan immunterapi [2,5].

Konklusion

Allergenspecifik immunterapi er indiceret ved klinisk relevant påvist allergi med behov for betydelig medicinsk behandling eller bivirkninger heraf, og hvis allergenet ikke kan undgås eller allergensanering ikke er tilstrækkelig effektiv. Der er dokumenteret klinisk langtidseffekt af behandlingen ved insektstiksallergi, allergisk rhinoconjunctivitis og allergisk astma udløst af inhalationsallergener. Behandling med højdosis subkutan allergenadministration kan reducere risikoen for udvikling af astma hos rhinitispatienter, og synes også at reducere risiko for opståen af nye sensibiliseringer.

Behandlingen indebærer en risiko for systemiske allergiske reaktioner. Dette må altid afvejes i forhold til den forventede effekt. Det er absolut nødvendigt, at sikre en høj standard for sikkerhed og kvalitet i hele behandlingsforløbet, hvorfor retningslinjer vedr. relevant sikkerhedsudstyr og procedurer skal overholdes ved allergenspecifik immunterapi.

Tine K. Hansen, Børneafdelingen, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: tinekh@dadlnet.dk

Antaget: 18. januar 2005

Interessekonfliker: Ingen angivet

1. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911;1:1572-3.
2. Malling HJ, Weeke B. Immunotherapy. Position Paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 1993;48:9-35.
3. Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ, eds. WHO Position Paper. Allergen Immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53 (Suppl 44):1-42.
4. Dansk selskab for almen medicin, Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv Medicin, Dansk Selskab for Allergologi. Akutberedskab ved procedurer med øget risiko for anafylaksi. Specielt med henblik på allergen-specifik immunterapi. Klaringsrapport 2004. www.dsa.suite.dk
5. Dansk Selskab for Allergologi. Standarder for allergen-specifik immunterapi. DSA 2004, under opdatering. www.dsa.suite.dk
6. Togias A. Mechanisms of nose-lung interaction. Allergy 1999;54: Suppl 57, 94-105.
7. Simons FE. Allergic rhinobronchitis: the asthma-allergic rhinitis link. J Allergy Clin Immunol 1999;104:534-40.
8. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. The Aria Workshop Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma - ARIA Workshop Report. J Allergy Clin Immunol 2001;108 (5):S147-333. (Lommeguide oversat til dansk af H-J Malling: Allergisk Rhinitis og Indvirkningen på Astma, ARIA).
9. Leynaert B, Neukirch F, Demoly P et al. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity. J Allergy Clin Immunol 2000;106: (5 Suppl), S201-5.
10. Linneberg A, Henrik Nielsen N, Frølund L et al. The link between allergic rhinitis and allergic asthma: a prospective population-based study. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 2002;57:1048-52.
11. Pedersen PA, Weeke ER. Asthma and allergic rhinitis in the same patients. Allergy 1983;38:25-9.
12. Settipane RJ, Hagy GW, Settipane GA. Long-term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students. Allergy Proc. 1994;15:21-5.
13. Linna O, Kokkonen J, Lukin M. A 10-year prognosis for childhood allergic rhinitis. Acta Paediatr 1992;81:100-2.
14. Madonini E, Briatico Vangosa G, Pappacoda A et al. Seasonal increase of bronchial reactivity in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1987;79:358-63.
15. Canonica GW, Passalacqua G. Noninjection routes for immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:437-48.
16. Ricci M, Rossi O, Bertoni M et al. The importance of Th2-like cells in the pathogenesis of airway allergic inflammation. Clin Exp Allergy 1993;23: 360-9.
17. Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K et al. Mechanisms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1025-34.
18. Durham SR, Till SJ. Immunologic changes associated with allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1998;102:157-64.
19. Wachholz PA, Nouri-Aria KT, Wilson DR et al. Grass pollen immunotherapy for hay fever is associated with increases in local nasal but not peripheral Th1:Th2 cytokine ratios. Immunology 2002;105:56-62.
20. Malling HJ. Immun