Amelioration of the dystrophic mdx phenotype mediated by pharmacological compounds

Denne ph.d.-afhandling udgår fra Sundhedsvidenskabeligt Fakultet, Københavns Universitet, og omfatter et studie, der blev udført på Klinisk Biokemisk Afdeling og Klinisk Eksperimentel Forskningsafdeling, Amtssygehuset i Glostrup, samt på Department of Physiology and Pennsylvania Muscle Institute, University of Pennsylvania, USA.

Formålet har været at undersøge hvilke farmakologiske muligheder der ligger i behandlingen af Duchennes muskeldystrofi (DMD), en dødelig nedarvet sygdom der rammer 1 ud af 3.500 drenge, og som på nuværende tidspunkt ikke kan kureres. DMD er forårsaget af manglende dystrophin, der menes blandt andet at forankre det kontraktile apparat i muskelfiberen til dens overflademembran. Utrophin, der deler funktionelle motiver med dystrophin, kan kompensere for dystrophin, når det er overudtrykt. En undersøgelse af utrophin-promoteren viste blandt andet, at transkriptionsfaktorerne Sp1 og GABP's samarbejder om at aktivere utrophinekspression og at også Sp1 fosforyleres når muskelceller stimuleres med heregulin, en vækstfaktor som tidligere forsøg in vitro har vist er i stand til at aktivere utrophinekspression. Det EGF-lignende domæne af heregulin blev herefter givet i mdx -musemodellen af DMD. Dette resulterede i opregulering af utrophin in vivo, samt en mærkbar forbedring af muskelpatologien og modstand mod mekanisk stress. I forsøg på at forbedre patofysiologien på områder, som heregulin ikke ændrede, blev mdx -mus behandlet med antistoffer og propeptid, der blokerer myostatin, en negativ regulator af muskelvækst. Dette resulterede i større muskler, forbedring af muskelfunktionen og reduktion af muskelpatologien. Tilsammen viser disse resultater, at vigtige strukturelle og funktionelle mangler ved mdx -fænotypen blev forbedret af myostatinblokade og heregulinmedieret opregulering af utrophin. Fremtiden vil vise om en additiv forbedrende effekt kan opnås i den dystrofiske fænotype.