Aminoglykosider og bakteriæmiprognose - sekundærpublikation

I metaanalyser har man anfægtet brugen af aminoglykosider (AG). Vi undersøgte sammenhængen mellem AG-behandling, mortalitet og nyrepåvirkning hos patienter, der havde bakteriæmi og fik dækkende empirisk antibiotisk behandling med eller uden AG. Der var ingen forskel i 30-dages-mortalitet mellem grupperne. AG-behandling var associeret med nedsat mortalitet ved urinvejsfocus eller abdominalt focus og med øget mortalitet ved pneumoni. AG-behandling gav moderat øget risiko for stigning i serumkreatinin. AG er således jævnbyrdig med anden dækkende antibiotisk behandling.

Der er sat spørgsmålstegn ved brugen af aminoglykosider (AG) til behandling af patienter med sepsis på baggrund af flere metaanalyser [1-3]. Behandling med AG i kombination med et betalaktamantibiotikum er gået af brug i en række lande, men endnu er det ikke sket i Danmark. Hvorvidt det bør ske, afhænger af, om resultaterne af randomiserede antibiotikaforsøg i de nævnte metaanalyser kan generaliseres til danske forhold. Vi gennemførte et kohortestudie for at undersøge sammenhængen mellem AG-behandling, dødeligheden inden for de første 180 dage og risikoen for nyrepåvirkning hos bakteriæmipatienter, der fik dækkende empirisk antibiotisk behandling med eller uden AG.

Materiale og metoder

Vores kohortestudie var baseret på prospektivt indsamlede data i det gamle Nordjyllands Amt. Datakilder var den nordjyske bakteriæmidatabase [4], det patientadministrative system, LABKA og Det Centrale Personregister.

Patienter med bakteriæmi

Patienter, der var indlagt på Aalborg Sygehus i perioden fra den 1. januar 1996 til den 31. december 2002, kunne indgå i studiet, såfremt de var ældre end 15 år, havde førstegangsbakteriæmi i studieperioden og fik dækkende empirisk antibiotisk behandling på tidspunktet for kontakt vedrørende den første positive bloddyrkning. De kliniske oplysninger blev indsamlet af en klinisk mikrobiolog.

Empirisk antibiotisk behandling

Afsnittet om antibiotisk behandling i Medicinfortegnelsen [5] var rettesnor for den empiriske behandling i studieperioden. Gentamicin var det hyppigst anvendte AG i en dosis på 3-4 mg/kg × 1 dagligt [6]. Oplysninger om AG-behandling i bakteriæmidatabasen blev valideret ved journalgennemgang.

Nyrepåvirkning

En stigning i serumkreatinin på ≥ 45 mikromol/l blev anvendt som markør for nedsættelse af nyrefunktionen og blev beregnet som differencen mellem udgangspunktværdien på diagnosetidspunktet for bakteriæmien (± 1 dag) og højeste måling inden for de følgende 14 dage.

Komorbiditet

For hver patient registrerede vi udskrivningsdiagnoser fra samtlige sygehusindlæggelser på et somatisk sygehus i Nordjyllands Amt fra den 1. januar 1977 og indtil datoen for indlæggelse med bakteriæmi. Vi beregnede et komorbiditetsindeks [7] og definerede tre komorbiditetsniveauer: 0 (ingen registreret komorbiditet), 1-2 (middel) og > 2 (høj).

Statistisk analyse

Datoen for den første positive bloddyrkning blev regnet for diagnosetidspunktet og var starttidspunkt for opfølgning. Vi analyserede patienternes overlevelse efter Kaplan-Meier-metoden. Cox-regressionsanalyse blev anvendt til at sammenligne prognosen mellem AG- og non-AG-behandlede patienter med estimering af mortalitetsrateratioer (MRR) og 95% konfidensintervaller (KI) med justering for potentielle konfoundere. Logistisk regressionsanalyse blev anvendt til undersøgelse af den relative risiko (odds-ratio (OR)) for en stigning i serumkreatinin ≥ 45 mikromol/l inden for 14 dage hos AG-versus non-AG-behandlede, justeret for konfoundere.

Resultater

En stikprøvegennemgang af journaler viste en høj positiv prædiktiv værdi af oplysningerne om AG-behandling i bakteriæmidatabasen, og på grundlag heraf inkluderede vi 969 AG-behandlede patienter. Modsat konstaterede vi underrapportering af AG-behandling i databasen; efter en gennemgang af 500 tilfældigt udtrukne journaler kunne vi inkludere 288 patienter, der ikke fik AG-behandling. Studiet omfattede således i alt 1.257 patienter.

I AG-gruppen var der flere kirurgiske patienter og færre intensivpatienter end i non-AG-gruppen (Tabel 1). Der var også en hyppigere forekomst af gramnegative stave og polybakteriæmier samt færre grampositive kokker.

Varigheden af AG-behandling var 1-2 dage hos 54% af patienterne i AG-gruppen. I alt 99% af patienterne fik AG i kombination, hyppigst med penicillin (50%) eller ampicillin (32%). I non-AG-gruppen var cefuroxim hyppigst anvendt.

Aminoglykosidbehandling og mortalitet

Den kumulerede 30-dages-mortalitet i AG-gruppen var 17,3% sammenlignet med 18,1% i non-AG-gruppen (ikkejusteret MRR 0,94, 95% KI: 0,69-1,29). Efter justering var der ingen forskel i mortalitet mellem grupperne (justeret MRR: 1,02; 95% KI: 0,74-1,39) (Tabel 2). For patienter, der var i live efter 30 dage, var den kumulerede 31-180-dages-mortalitet derimod højere i AG-gruppen (20,1%) end i non-AG-gruppen (12,3%) (justeret MRR: 1,72; 95% KI 1,15-2,55).

Infektionsfocus var af betydning for associationen mellem AG-behandling og 30-dages-mortalitet. AG-behandling var således associeret med nedsat mortalitet for patienter med urinvejsfocus (justeret MRR: 0,48; 95% KI: 0,22-1,08) og patienter med abdominalt focus (justeret MRR: 0,52; 95% KI: 0,24-1,10), men med forhøjet mortalitet for patienter med et respiratorisk focus (justeret MRR: 2,06; 95% KI: 0,93-4,53). Vi fandt en favorabel 30-dages-prognose associeret med AG-behandling blandt bakteriæmier forårsaget af gramnegative stave og Staphylococcus aureus, men en ugunstig prognose ved AG-behandling af pneumokokbakteriæmi (justeret MRR: 2,99, 95% KI: 0,96-9,39). Overordnet var 30-dages-mortaliteten blandt AG-behandlede patienter tæt på non-AG-behandlede patienters, uanset om begge antibiotika i kombinationen var dækkende (justeret MRR: 0,97), eller om dækningen afhang af AG alene (justeret MRR: 0,92). Heller ikke varigheden af AG-behandling havde væsentlig betydning for mortaliteten.

Aminoglykosidbehandling og stigning i serumkreatinin

Serumkreatinin blev målt på diagn osetidspunktet hos 983 patienter og blev målt igen hos 90% i AG-gruppen og 82% i non-AG-gruppen. Vi fandt ingen signifikant forskel i risikoen for en kreatininstigning på ≥ 45 mikromol/l mellem de to grupper (14,1% i AG-gruppen vs. 12,4% i non-AG-gruppen, justeret OR: 1,06; 95% KI: 0,63-1,79). Imidlertid fik patienter, der havde forhøjet serumkreatinin ved indgangen i studiet (og havde højest risiko for yderligere kreatininstigning), sjældnere AG end patienter, der havde normal kreatinin ved indgangen i studiet (< 130 mikromol/l). Når vi tog højde for kreatinin ved indgangen i studiet i den justerede analyse, steg OR for kreatininstigning associeret med AG-behandling til 1,72 (95% KI: 0,97-3,05).

Diskussion

I dette studie fandt vi samlet set en neutral effekt på 30-dages-mortaliteten af AG-behandling sammenlignet med anden dækkende empirisk behandling. Vi fandt en tendens til, at AG-behandling var associeret med en bedre prognose for patienter med fokus i urinvejene eller abdomen end for patienter med et respiratorisk focus og/eller pneumokokbakteriæmi.

Alle patienter fik dækkende empirisk behandling. Denne restriktion var nødvendig, fordi dækkende behandling i sig selv øger overlevelsen [8, 9]. Vi lagde vægt på med sikkerhed at udelukke AG-eksponering i non-AG-gruppen, fordi selv en enkelt dosis, eventuelt som profylakse, kunne tænkes at påvirke studiets udfald. Vi kan ikke udelukke, at patienter, der fik anden empirisk behandling end AG, havde sværere akut sygdom, hvilket kunne medføre en vis confounding by contraindication og dermed en underestimering af mortaliteten, der er associeret med AG. Omvendt er specielt den høje mortalitet for AG-behandlede patienter med et respiratorisk focus og/eller pneumokokbakteriæmi bekymrende, uanset at denne patientgruppe muligvis fik AG-kombinationsbehandling på grund af svær sepsis. Effekten af AG på langtidsprognosen er svær at tolke og bør undersøges yderligere, især da vores analyse ikke tog hensyn til forhold, som indtraf under og efter indlæggelsen for bakteriæmi.

Konklusioner vedrørende risikoen for nyrepåvirkning må drages med forsigtighed, da gentagne kreatininmålinger ikke var komplette. Risikoen for kreatininstigninger på ≥ 45 mikromol/l var af moderat størrelse og ens for AG og non-AG-behandlede, hvilket skyldtes tilbageholdenhed med ordination af AG til patienter med forhøjet serumkreatinin.

Empirisk monoterapi med bredspektrede antibiotika udgør et alternativ til kombinationsbehandling med AG [2, 3], men frem for et enten-eller vil vi anbefale en differentieret strategi, hvor empirisk AG-betalaktam-kombinationsbehandling især anbefales til patienter, hos hvem man har mistanke om, at focus findes i urinveje eller abdomen. En praksis, som den, der er fulgt på Aalborg Sygehus, kan reducere den absolutte risiko for nyrefunktionspåvirkning til samme niveau som for patienter behandlet uden AG. En aktuel metaanalyse bestyrker en fremtidig plads for AG-behandling [10]. En sådan balanceret strategi kan begrænse resistensudviklingen over for bredspektrede antibiotika på danske sygehuse.

Henrik C. Schønheyder, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, Aalborg Sygehus, DK-9000 Aalborg. E-mail: hcs@m.dk

Antaget: 13. november 2007

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelse. Studiet er støttet af Afdeling for Universitetssygehusanliggender, Aalborg Sygehus (til Morten Freundlich) og af Forskningsinitiativet, Århus Universitetshospital og Forskningsrådet for Sundhed og Sygdom (no. 271-06-0173) (til HCS).

This article is based on a study first reported in the Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2007;60:1115-23.