Amyloid transthyretinkardiomyopati

Amyloid kardiomyopati (ACM) forårsages af myokardiel aflejring af amyloid, dvs. fibriller af aggregerede, misfoldede proteiner, som oftest transthyretin (TTR)-monomerer eller lette immunglobulinkæder (AL) og anses for at være en sjælden og hastigt forløbende, fatal årsag til hjertesvigt og rytmeforstyrrelser [1, 2]. AL-amyloidose skyldes klonal plasmacelledyskrasi og AL-CM har været opfattet som den hyppigste form for ACM, men efter fremkomsten af noninvasiv scintigrafisk diagnostik er prævalensen af amyloid transthyretinkardiomyopati (ATTR-CM) fundet at være væsentlig højere end tidligere antaget, ligesom der nu er udsigt til TTR-specifik behandling [3-6]. Det er derfor fundet relevant at give en opdateret status på ATTR-CM.

PATOFYSIOLOGI

ATTR-CM skyldes aflejring i hjertet af amyloid, som stammer fra enten wild type-TTR (wtATTR-CM) som led i, hvad der tidligere blev benævnt senil systemisk amyloidose, eller fra muteret TTR (mATTR-CM) som led i hereditær (familiær eller variant) amyloidose [4]. TTR (tidligere kaldt præalbumin) dannes primært i leveren, cirkulerer som tetramer og er opbygget af fire monomerer. Det centrale trin i dannelse af TTR-amyloid er dissociation af TTR-tetrameren til monomerer, som derpå aggregerer til amyloidfibriller (Figur 1). Årsagen til, at wtTTR bliver ustabilt og aggregerer, er uafklaret, men flere af de > 130 kendte punktmutationer i TTR bidrager hertil ved den hereditære form [4]. Disse genotyper optræder med geografisk, etnisk og fænotypisk variation, og f.eks. forekommer Val122Ile-mutationen i USA hos 3,4% af afroamerikanerne, og der er beskrevet en unik dansk mutation (Leu111Met), som er tæt associeret til ATTR-CM, mens evt. familiehistorie i øvrigt kan sløres af sen præsentation og inkomplet penetrans [4, 7, 8]. TTR-amyloid kan aflejres overalt i kroppen og wtATTR kan principielt kun adskilles fra mATTR ved genetisk undersøgelse, men ved wtATTR er hjerteinvolvering (wtATTR-CM) dominerende, mens der ved mATTR hyppigere er inddraget perifere nerver (polyneuropati, autonom neuropati) og sjældnere hjertet (mATTR-CM) [1-4]. Der er dog overlap mellem fænotyperne, og f.eks. ses karpaltunnelsyndrom og/eller spinalstenose hos op mod halvdelen af patienterne med wtATTR-CM (ofte mange år før CM-diagnosen), ligesom der kan ses andre manifestationer (nefropati, øjensymptomer mv.) [1-4, 7]. Ved ATTR-CM giver ekstracellulær ophobning af stive og cytotoksiske TTR-fibriller i hjertet anledning til en fortykket, stiv hjertemuskel og klinisk restriktiv CM med dominerende højresidigt hjertesvigt (perifere ødemer, ascites, hepatomegali) og arytmier (atrieflimren, atrioventrikulært blok mv.), ligesom f.eks. angina pectoris og perikardieekssudat kan forekomme [1-5, 9].

EPIDEMIOLOGI OG PROGNOSE

Aflejring af TTR-amyloidfibriller i hjertet forekommer hyppigt i alderdommen, men klinisk ATTR-CM har hidtil været en sjælden sygdom, mest i form af wtATTR-CM og her langt overvejende hos mænd > 60 år, samt sjældnere i form af mATTR-CM, hvor patienterne ofte er yngre og har ekstrakardielle manifestationer [1-5]. Gennemsnitslevetiden fra diagnosetidspunktet er 3-6 år, og prognostiske indikatorer omfatter bl.a. klinisk funktionsklasse, biomarkører (N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), troponin T og TTR), amyloidbyrde i hjertet bedømt ved billeddiagnostik samt visse TTR-genmutationer [10-12]. I tidligere opgørelser har der dog været stort selektionsbias, også fordi sygdommens debuttidspunkt er svært at definere, ligesom nyere data har vist et mere broget fænotypisk spektrum af ATTR-CM og hyppig fejldiagnostik [13]. Nye data fra Storbritannien har f.eks. vist, at ATTR-CM-diagnosen typisk er blevet forsinket i > 3 år fra første lægekontakt, og forsinkelsen var præget af hyppige hospitalsbesøg [14]. Man så efter 2008 en kraftig stigning i antallet af ATTR-CM-tilfælde, utvivlsomt pga. ny noninvasiv diagnostik, og prognosen for patienter, der var diagnosticeret efter 2012, var bedre end for patienter, der var diagnosticeret i årene forinden [14]. Det tyder på, at chancer forpasses for at stille ATTR-CM-diagnosen og på, at man med den nye diagnostik kan afsløre ATTR-CM på et tidligere tidspunkt, hvor ny TTR-specifik behandling kan have større effekt. En fortykket venstre ventrikel og/eller hjertesvigt med bevaret venstre ventrikel-funktion ses i øvrigt ofte i kardiologien og efter fremkomst af noninvasiv ATTR-CM-diagnostik er der i de seneste år set en uventet høj prævalens hos patienter med andre hjertelidelser, f.eks. hos 5% med hypertrofisk kardiomyopati, hos 13% med hjertesvigt med bevaret venstre ventrikel-funktion og hos 16% med aortastenose [15-17]. Betydningen af ATTR-CM hos disse patienter kendes ikke.

UNDERSØGELSESMETODER

Der findes en række »røde advarselsflag«, som støtter mistanken om ATTR-CM (Figur 2). Traditionelt har low voltage i ekg, trods venstre ventrikel-hypertrofi bedømt ved ekkokardiografi, været anset som et tegn på ACM, men skønt low voltage altid bør føre til overvejelse om ACM, ses det kun hos ca. en tredjedel af patienterne, og der kan f.eks. ses pseudoinfarkttegn og grenblok [1-5, 13]. P-koncentrationen af kardielle biomarkører (NT-proBNP og troponiner) er ofte forhøjet [1-5]. Ved AL-CM ses der typisk øget koncentration af frie lette immunglobulinkæder med abnorm kappa-lambda-ratio i serum og M-komponent i urinen, mens M-komponent ofte ikke kan påvises i serum [1-5].

Monoklonal gammopati med ubestemt signifikans, hvor der principielt ikke forekommer patologisk AL-vævsaflejring, ses dog hyppigt i patientgruppen, og her kræver diagnostisk afklaring ofte vævbiopsi [3-5]. Påvisning af amyloid ved endomyokardiel biopsi, som i erfarne hænder er et lille indgreb i lokalbedøvelse og med meget lille risiko, er guldstandard ved ACM-diagnostik og har her meget høj diagnostisk sensitivitet, mens ekstrakardiel biopsi har lav diagnostisk sensitivitet ved ATTR-CM [1-5].

Ekkokardiografi og kardiel magnetisk resonansskanning

Ekkokardiografi viser ofte vægfortykkelse med koncentrisk eller asymmetrisk venstre ventrikel-hypertrofi, øget ekkogenicitet af myokardiet, restriktivt fyldningsmønster med diastolisk dysfunktion og forstørrede atrier samt nedsat longitudinelt strain (specielt i basale segmenter, hvorimod apex går fri), mens venstre ventrikels uddrivningsfraktion ofte er relativt bevaret [1-5, 13, 18]. Kardiel MR-skanning (CMR) viser typisk diffus subendokardiel late gadolinium enhancement samt øget ekstracellulær volumen [3-5, 18]. Nye CMR-teknikker (f.eks. T1-mapping) kan give mere information, men vha. CMR kan man hverken sikkert skelne ATTR-CM fra AL-CM eller ACM fra andre infiltrative kardiomyopatier og hypertrofisk kardiomyopati [3-5, 18].

Knoglescintigrafi

ACM medfører ofte myokardiel optagelse af radioaktivt mærkede bisfosfonater, der bruges som sporstoffer ved knoglescintigrafi. Det skyldes formentlig forekomst af mikrokalcifikationer i det amyloidfyldte væv [19]. Knoglesporstofferne har høj sensitivitet og specificitet ved ATTR-CM og har vundet indpas i de diagnostiske algoritmer [3-5, 18, 20, 21]. De som oftest anvendte sporstoffer er ^99mTc-mærkede og omfatter pyrofosfat (PYP), dicarboxypropan-bisfosfonat (DPD), hydroxymetylenbisfosfonat (HDP) og metylenbisfosfonat. Mhp. detektion af ATTR-CM anses ^99mTc-PYP, ^99mTc-DPD og ^99mTc-HDP for ligeværdige, mens ^99mTc-metylenbisfosfonat mangler diagnostisk sensitivitet [3, 18, 21, 22].

I Danmark anvendes hyppigst ^99mTc-DPD og ^99mTc-HDP, hvis optagelse i hjertet gradueres visuelt på en semikvantitativ firetrinsskala [18, 20] (Figur 2). Ved AL-CM ses vekslende sporstofoptagelse, oftest grad 0 eller 1, men grad 2-3-optagelse kan forekomme, hvorfor undersøgelse for frie lette immunglobulinkæder i serum, M-komponent i urin og evt. knoglemarvsbiopsi altid er påkrævet, for at man kan udelukke AL-CM [3-5, 18, 21]. Hvis disse undersøgelser er negative, har grad 1-3-optagelse en diagnostisk sensitivitet på > 99% for ATTR-CM, og grad 2-3-optagelse har en diagnostisk specificitet på 100%, dvs. grad 2-3-optagelse er da diagnostisk for ATTR-CM. Grad 0-optagelse udelukker ATTR-CM, mens grad 1-optagelse udgør en gråzone, som kræver biopsi mhp. histologisk påvisning og typebestemmelse af evt. amyloid [18, 21].

Andre nuklearmedicinske undersøgelser

Præliminære data har ved ACM vist kardiel optagelse af amyloidspecifikke positronemissionstomografi-sporstoffer, f.eks. ¹¹C-Pittsburgh compound B og

¹⁸F-florbetapir, ligesom autonom denervering af hjertet som led i autonom neuropati (især ved mATTR-CM) kan visualiseres med bl.a. ¹²³I-metaiodobenzylguanidinscintigrafi [18].

BEHANDLING

Der findes ingen guidelinebaseret terapi, og behandlingen har hidtil mest omfattet saltrestriktion, diuretika (loopdiuretika, aldosteronantagonist), antikoagulation og pacemaker, mens anden hjertesvigtsmedicin ofte tåles dårligt eller anses for kontraindiceret (digoxin, calciumblokker, angiotensinkonverterende enzym-hæmmer) [1, 3, 4].

Transthyretinstabilisatorer

Der er udviklet TTR-tetramerstabilisatorer, som ved selektiv binding til TTR-tetrameren hæmmer dens dissociation og dermed amyloiddannelsen. Tafamidis er et oralt administreret benzoxalonderivat, der ved potent binding stabiliserer TTR-tetrameren, og som efter favorable resultater af et mindre randomiseret forsøg ved ATTR-neuropati i 2011 blev godkendt til denne behandling i EU. I 2018 viste det randomiserede, placebokontrollerede Tafamidis in Transthyretic Cardiomyopathy Clinical Trial (ATTR-ACT) (n = 441 patienter med ATTR-CM; medianalder 75 år, New York Heart Association (NYHA)-klasse I-III) en markant effekt af 30 måneders behandling med tafamidis, som reducerede totalmortaliteten (hazard ratio: 0,70; 95% konfidens-interval: 0,51-0,96) og antallet af hjerte-kar-relaterede indlæggelser samt gav reduceret fald i funktionskapacitet og livskvalitet [23]. Number needed to treat var 7,5 patienter for at forbygge et dødsfald over 30 måneder, og der var ingen forskel i bivirkningerne mellem de to grupper. Tafamidis blev derfor i maj 2019 godkendt af U.S. Food and Drug Administration til behandling af ATTR-CM, og indikationen er nu under regulatorisk behandling i EU. Resultaterne af ATTR-ACT rejser dog spørgsmål, herunder om der er en effekt hos patienter med NYHA-klasse III. Et ekspertpanel har dog for nylig anbefalet, at behandling med tafamidis overvejes ved ATTR-CM, men man problematiserede præparatets ekstremt høje pris [25]. AG10 er en anden lovende TTR-stabilisator, hvor data fra et fase 2-forsøg med patienter med ATTR-CM afventes [6, 26].

Transthyretinsyntesehæmmere

Patisiran er et dobbeltstrenget small interfering RNA, der binder sig til TTR-RNA, som derpå undergår destruktion, hvorved TTR-syntesen hæmmes. Molekylet har i en fase 3-undersøgelse (n = 223) vist gavnlig effekt hos patienter med mATTR-polyneuropati, inklusive forbedring af ekkokardiografiske parametre og P-NT-proBNP [27, 28]. Inotersen, et modificeret antisenseoligonukleotid, der bindes til TTR-mRNA, som derpå nedbrydes, har i en fase 3-undersøgelse (n = 172) også medført forbedring af neuropati og livskvalitet ved mATTR-polyneuropati [29]. I subgruppen med mATTR-CM (63% af patienterne) var der dog ikke effekt på de ekkokardiografiske mål [29]. På baggrund af disse data blev patisiran og inotersen i 2018 godkendt i EU til behandling af mATTR-polyneuropati (med eller uden ATTR-CM).

Andre behandlinger

Transplantation (lever og evt. hjerte) kan komme på tale for udvalgte patienter [1, 3, 4, 30]. TTR-stabilisatorer eller TTR-syntesehæmmere påvirker næppe allerede vævsdeponeret amyloid, og igangværende forskning omfatter også farmakologiske strategier mhp. øget nedbrydning og fjernelse af amyloid [4, 6].

KONKLUSION

ATTR-CM er en underdiagnosticeret årsag til hjertesvigt hos ældre. ATTR-CM har hidtil ofte krævet invasiv diagnostik, og der har kun eksisteret et begrænset, symptomatisk behandlingstilbud. Imidlertid er der i de senere år sket et paradigmeskift, hvor noninvasiv diagnostik med knoglescintigrafi nu står centralt i den diagnostiske algoritme, ligesom målrettet TTR-specifik behandling med tafamidis kan forbedre prognosen. Behandlingen er formentlig mest effektiv, hvis den påbegyndes tidligt, men optimal anvendelse af disse nye strategier ved ATTR-CM afventer nærmere afklaring.

Korrespondance: Peter Riis Hansen. E-mail: prh@dadlnet.dk

Antaget: 7. januar 2020

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 3. februar 2020

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk