Angiotensin II receptor blockade in diabetic nephropathy

Doktordisputatsen omfatter otte originale arbejder og en sammenfattende oversigt. Disputatsen er udarbejdet under min ansættelse på Steno Diabetes Center i perioden 1997-2002.

Aktiviteten af det cirkulerende renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS) er typisk supprimeret ved diabetisk nyresygdom, mens niveauet intrarenalt formentligt er forøget allerede tidligt i diabetesforløbet. RAAS har en væsentlig patogenetisk og patofysiologisk betydning i diabetisk nefropati, hvorfor blokade af systemet har en central placering i behandling af sygdommen. Vi har undersøgt forskellige aspekter af effekten af behandling med angiotensin II-receptor-blokade (ARB) hos patienter med type 1-diabetes og diabetisk nefropati samt patofysiologiske forhold omkring permeabiliteten af glomerulusmembranen ved tidlig diabetisk nefropati.

Vores undersøgelser viste at ARB repræsenterer en ny effektiv klasse af stoffer til behandling af diabetisk nyresygdom med nyrebeskyttende effekt svarende til ACE-inhibitorer (ACE-I) vurderet ved reduktion af albuminuri og blodtryk. Titreringsstudier med ARB viste imidlertid, at optimal nyrebeskyttende effekt vurderet ved reduktion i albuminuri, opnås ved højere dosisniveau end krævet for maksimal antihypertensiv effekt i essentiel hypertension. Bestemmelse af cirkulerende adhæsionsmolekyler viste en reduktion af sVCAM-1 under RAAS-blokade, hvilket kan have en hæmmende effekt på den arteriosklerotiske proces ved diabetisk nyresygdom.

Tidligere studier af ACE-insertion/deletion (ACE/ID)-polymorfien har vist at homozygote DD-patienter med diabetisk nefropati har en øget risiko for nyrefunktionstab sammenholdt med II-gruppen samt mindre nyrebeskyttende effekt af ACE-I-behandling formentligt pga. højere ACE-koncentration. Vores treårige farmakogenetiske studie viste, at ARB medfører samme gunstige effekt på at begrænse nyrefunktionstabet i både II- og DD-gruppen med faldhastighed i GFR omkring 3 ml/min/år.

Glomerulær permeabilitet blev undersøgt hos type 1-diabetiske patienter med diabetisk nefropati med normal nyrefunktion og blodtryk. Glomerulusmembranen udviste en abnorm størrelsesselektivitet i de nondiskriminatoriske porer, hvilket formentligt kan forklare den øgede udskillelse af immunglobuliner i urinen ved diabetisk nyresygdom, men form- og ladningsselektivitet må ligeledes antages at være påvirket for at forklare albuminurien. Defekten i størrelsesselektivitet, blev delvis udbedret ved behandling med ARB.

Fremtidige studier af behandling af diabetisk nyresygdom kunne inkludere stoffer, der angriber andre patogenetiske mekanismer, som eksempelvis dannelsen af »advanced glycation end products«, aktiviteten af proteinkinase C og receptorblokade/antistoffer mod relevante cytokiner, eksempelvis TGF-β eller CTGF.