Antifosfolipidantistoffer og antifosfolipidsyndrom

Personer med antifosfolipidantistoffer (aPL), dvs. autoantistoffer der interagerer med fosfolipidbindende plasmaproteiner, har øget risiko for bl.a. arteriel trombose (ATE), venøs tromboembolisk sygdom (VTE) og graviditetskomplikationer, f.eks. habituel tidlig spontan abort og intrauterin fosterdød. Når en af disse opstår hos personer med aPL, kan der være tale om antifosfolipidsyndrom (APS) [1, 2]. Diagnosen APS stilles på baggrund af kliniske og biokemiske manifestationer, når andre årsager til de kliniske manifestationer er udelukket. Klassifikationskriterierne for APS fra 2006 er opdateret i 2023 i et samarbejde mellem det amerikanske og det europæiske reumatologiske selskab (ACR og EULAR) [3, 4]. I de nye klassifikationskriterier indgår der seks kliniske domæner, hvilket er en væsentlig ændring fra 2006-kriterierne, hvor kun to kliniske kriterier indgik (trombose og graviditetskomplikationer) [3, 4]. Trods denne opdatering er der stadig flere udfordringer ved APS, især diagnostik og valg af antitrombotisk behandling.

Antifosfolipidsyndrom

Tilstedeværelse af aPL kan forekomme forbigående og tilfældigt hos ellers raske personer, hvorfor diagnosen APS ifølge klassifikationskriterierne kræver tilstedeværelse af både persisterende biokemiske fund og specifikke kliniske manifestationer (Tabel 1) [3]. Man bør få mistanke om APS hos patienter med mindst et dokumenteret klinisk fund inden for et af de seks domæner, forudsat at man har udelukket andre mere sandsynlige årsager til det kliniske fund, ledsaget af aPL påvist inden for ± 3 år af et klinisk kriterie [3]. De seks kliniske domæner er: 1) VTE, 2) ATE, 3) mikrovaskulær sygdom, 4) graviditetskomplikationer i form af gentagne tidlige graviditetstab, fosterdød, svær præeklampsi eller placentainsufficiens, 5) fortykkelse eller vegetationer på hjerteklapper og 6) uforklaret trombocytopeni [3]. Både de kliniske og biokemiske domæner vægtes forskelligt, for nærmere detaljer se [3].

Antifosfolipidantistoffer

Fosfolipider i cellemembraner spiller en vigtig rolle i forskellige fysiologiske processer, bl.a. koagulationskaskaden. aPL betegner en heterogen gruppe af autoantistoffer, der interagerer med plasmaproteiner, hovedsageligt β₂-glykoprotein-1 (aβ₂GPI), men også protrombin, plasminogen, antitrombin, protein S, protein C med flere. Antistofferne kan binde sig til og aktivere forskellige celletyper i karbanen, herunder endotelceller, trombocytter og monocytter (Figur 1) samt aktivere komplementsystemet og koagulationssystemet og hæmme fibrinolysen [5]. Samlet set giver dette et proinflammatorisk og protrombotisk miljø i karret, der øger risikoen for tromboembolisk sygdom i både arterier, vener og små kar. Desuden kan aPL forårsage kronisk endoteldysfunktion og vaskulopati samt placentamedierede graviditetskomplikationer.

Epidemiologi – og hvem bør udredes?

Incidensen af APS er ca. 2 pr. 100.000 personer pr. år, og prævalensen er omkring 50 pr. 100.000 personer [6]. APS regnes for en erhvervet tilstand og manifesterer sig hyppigst som primær APS, dvs. at en anden bagvedliggende autoimmun sygdom ikke påvises. Sekundær APS forekommer hyppigst hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE), da ca. 30% af patienter med SLE udvikler APS [7]. Gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet er 34 år, og tilstanden er hyppigere hos kvinder end mænd [8, 9]. De hyppigste manifestationer er VTE (32%), trombocytopeni (22%), livedo reticularis (20%) og apopleksi (13%) [9].

Diagnostikken af APS er ofte forsinket, og jævnligt misdiagnosticeres især mikrotrombotiske manifestationer som SLE eller kardiovaskulær sygdom [10]. APS bør særligt haves in mente hos patienter under 50 år med tromboemboli uden oplagte risikofaktorer, hos kvinder med placentamedierede graviditetskomplikationer og hos patienter med autoimmun sygdom. Udredning og behandling af APS er en specialiseret funktion, som varetages i samarbejde mellem flere specialer. Ved mistanke om APS bør patienten henvises til et trombofiliudredningscenter.

Biokemisk udredning

Ved mistanke om APS måles cirkulerende lupusantikoagulans (LA), IgM + IgG kardiolipin (aCL) og IgM + IgG aβ₂GPI Andre aPL er beskrevet, men er ikke inkluderet i klassifikationskriterierne pga. manglende viden om deres kliniske og prognostiske betydning [3, 4]. Hvis der påvises abnormt niveau af aCL, aβ₂GPI eller LA, skal analysen gentages mindst 12 uger efter første måling for at vurdere, om antistoffet er persisterende til stede.

Lupusantikoagulans

LA er ikke et veldefineret autoantistof, men er en betegnelse for en forlængelse af koagulationstiden i særligt fosfolipidfølsomme koagulationsanalyser, som 1) kan normaliseres ved tilsætning af overskud af fosfolipid, og som 2) ikke skyldes f.eks. mangel på koagulationsfaktorer eller pågående antikoagulerende (AK)-behandling. Påvisning af LA er derfor laboratorieteknisk udfordrende, og udredningen bør bl.a. omfatte to forskellige metoder med LA-følsomme reagenser, hvoraf den ene metode anbefales at være dilute Russell’s viper venom time, for at opnå tilstrækkelig sensitivitet [11]. LA anses for at være positiv, når den kvantitativt overstiger 99-percentilen for raske personer og svares derfor typisk dikotomt (påvist/ikke påvist).

Kardiolipinantistoffer og β₂-glykoprotein-1-antistoffer

Typisk inddeles aCL og aβ₂GP1 semikvantitativt i svag, moderat og kraftig tilstedeværelse afhængigt af den målte titer, men kun moderat eller kraftig tilstedeværelse tolkes som en positiv prøve [3]. Grænsen mellem svag, moderat og kraftig tilstedeværelse kan variere betydeligt ift. den anvendte analysemetode, da analyserne er dårligt standardiserede. Derfor bør den semikvantitative inddeling af titeren altid ske efter gældende vejledning fra det udførende laboratorie.

Diagnostiske faldgruber

AK-behandling er en hyppig årsag til problemer ved tolkning af LA, idet både K-vitaminantagonister (VKA), direkte orale antikoagulantia (DOAK), heparin mv. kan påvirke LA og give både falsk positivt og falsk negativt resultat [3]. For at undgå påvirkning af LA skal VKA optimalt set pauseres, indtil INR er normaliseret før prøvetagning. For at beskytte mod trombose kan pausering ske under dække af lavmolekylært heparin, der har en kort halveringstid, og hvor dosering kan koordineres i forhold til prøvetagning. DOAK kræver 2-3 døgns pause, før de er elimineret (ved normal nyrefunktion). Analysering og tolkning af LA under pågående AK-behandling kan i nogle tilfælde foretages, hvis man vurderer, at pausering ikke er hensigtsmæssig, men bør ske efter vejledning fra det udførende laboratorium. Desuden bør pausering af AK-behandling kun foretages, hvis det vurderes forsvarligt for den enkelte patient.

Akutfasereaktion

Alle aPL kan være falsk positive som led i akutfaserespons, og særligt LA påvirkes ved nylig trombose (op til 3 mdr.), akutfasereaktion eller graviditet, hvor LA både kan blive falsk positiv og falsk negativ [3]. Biokemisk udredning for aPL skal derfor foretages i rolig fase.

Mangelfuld standardisering

Forskelle mellem analysemetoder og laboratorier gør, at aPL skal tolkes i henhold til lokale cut-off-grænser. Optimalt skal blodprøver for aPL tages og analyseres det samme sted i hele udredningsforløbet.

Tromboembolisk sygdom ved antifosfolipidsyndrom

Studier med bloddonorer indikerer, at op til 8% af ellers raske personer er positive for mindst ét aPL [12]. Personer med aPL har en øget risiko for tromboemboli, der i princippet kan opstå i ethvert blodkar i kroppen, men dyb venetrombose i benet og iskæmisk stroke er de hyppigst forekommende tromboser [13]. Derudover har kvinder med obstetrisk APS formentlig også øget risiko for at udvikle tromboemboli [13]. I et paneuropæisk studie med 1.000 patienter med APS fandt man, at over en femårig periode udviklede 2,4% iskæmisk stroke, 2,1% dyb venetrombose og 2,1% lungeemboli [14]. Behandling af tromboser er vigtig, da der er en stor risiko for retrombose på op til 29% om året blandt ubehandlede personer [15]. Tromboserisikoen afhænger af aPL-type, og risikoen for trombotisk APS stiger med stigende titer [16]. Ligeledes er påvisning af mere end ét aPL hyppigere forbundet med tromboemboli end påvisning af et enkelt aPL. Den såkaldte tripelpositivitet (LA + aCL + aβ₂GP1) medfører formentlig den højeste tromboserisiko [17, 18]. LA skiller sig ud som den enkeltstående aPL, der er stærkest associeret med trombose.

Graviditetskomplikationer ved antifosfolipidsyndrom

aPL kan påvises hos ca. 3% af gravide generelt, og omkring 10% af graviditeter hos kvinder med påvist aPL uden forudgående manifest APS kompliceres af trombose, graviditetstab eller andre komplikationer [19-21]. Derimod har kvinder diagnosticeret med obstetrisk APS markant øget risiko for graviditetstab eller andre komplikationer i næste graviditet. I et studie med kvinder med primær APS (n = 750, 16% med tidligere trombose) endte kun 54% af graviditeterne med et levendefødt barn, til trods for at tromboseprofylakse blev påbegyndt i første trimester [22]. Nyere studier angiver, at op til 27% af graviditeterne hos kvinder med APS ender i tidligt graviditetstab, og op til 23% af de resterende gravide oplever komplikationer i deres graviditet, hvilket er højere end for den generelle befolkning [23, 24]. Påvisning af mere end ét antistof, særligt tripelpositivitet, er den stærkeste markør for graviditetstab.

Behandling

Primær tromboseprofylakse

Evidensen for primær tromboseprofylakse til personer med aPL uden kliniske manifestationer er sparsom, og valget herom bør ske på individuelt niveau under hensynstagen til øvrige risikofaktorer. Primær tromboseprofylakse med koagulationshæmmende midler bør dog overvejes i risikosituationer.

Acetylsalicylsyre (ASA) og/eller lavmolekylært heparin anbefales til gravide med kendt graviditetsrelateret APS [25]. Effekten af behandlingen på graviditetsudfald er dog generelt dårligt belyst. Håndtering af gravide med APS er en specialistopgave.

Sekundær tromboseprofylakse

Som udgangspunkt anbefales det, at patienter, som er diagnosticeret med trombotisk APS, og som har uprovokeret VTE eller ATE uden betydende forekomst af traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer, behandles med VKA med INR-mål på 2-3 [26]. Vedvarende behandling er indiceret pga. den høje risiko for tromboserecidiv, og trods sufficient tid i terapeutisk interval kan recidiv af trombose forekomme, i hvilket tilfælde man kan overveje at tillægge ASA.

Patienter med APS bør som hovedregel ikke behandles med DOAK, da flere studier indikerer højere risiko for tromboserecidiv ved brug af DOAK end med VKA, særligt for ATE [26-28]. Patienter med trombotisk APS behandlet med DOAK har en højere risiko for ATE end patienter behandlet med VKA (10,3% vs. 1,3%), mens risikoen for betydende blødning er ens (4,3% vs. 4,2%) [29]. International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) anbefaler, at højrisikopatienter (dvs. en eller flere af flg. risikofaktorer: tripel aPL-positivitet, ATE, småkarstrombose, organinvolvering, hjerteklapsygdom eller recidiverende trombose) bør behandles med VKA [27]. For ikke-højrisikopatienter er evidensen mere sparsom, men det sikreste valg er stadig behandling med VKA [26, 27].

Konklusion

Udredning, diagnosticering og behandling af APS er en specialistopgave, som kræver samarbejde mellem flere specialer. Ved mistanke om APS bør patienten henvises til trombofiliudredningscenter. VKA er fortsat førstevalgsbehandling ved trombotisk APS.