Antigen-based prediction and prevention of type 1 diabetes

Afhandlingen er baseret på ti artikler publiceret i internationale tidskrifter fra 1991 til 2003. Arbejdet er udført på Hagedorn Forsknings Institut i Gentofte (1990-1995), Zymogentics i Seattle (1995-1998) og Novo Nordisk i Bagsværd (1998-2003). Hovedformålet har været udvikling af nye testmetoder til detektering af autoantistoffer for derigennem at kunne forudsige risikoen for at udvikle type 1-diabetes samt udvikling af nye præventions- og interventionsterapier.

Testmetoderne er baseret på brugen af eksempelvis GAD65-radioaktivt sporstof, der er produceret ved hjælp af cDNA-koblet in vitro-translation og -transkription. Dette muliggør en simpel, reproducerbar og kvantitativ måde til at screene store befolkningsgrupper, hvilket tidligere var en stor udfordring. Metoderne har dannet grundlag for hovedparten af de testanalyser, der bruges i dag til at identificere personer, som er i risikogruppen for at udvikle type 1-diabetes, og derved hjælpe med til at identificere de, der i fremtiden, kunne have glæde af en præventions behandling for at forhindre eller forsinke udviklingen af type 1-diabetes.

Forskningen i den autoimmune destruktion af de insulinproducerende beta-celler fokuserer generelt på tre hovedområder: 1) beskyttelse af beta-cellerne mod frie radikaler og cytokiner, 2) generel hæmning af immunsystemet og 3) induktion af specifik immunologisk tolerans, hvoraf afhandlingen fokuserer på det sidstnævnte. Arbejdet omfatter bl.a. behandling med autoantigenet GAD65 til induktion af specifik immunologisk beta-celle-tolerans i forskellige type 1-diabetiske dyremodeller - et koncept, som senere har vist lovende kliniske resultater i type 1-diabetikere.

Daglig oral (mukosal) behandling med insulin til personer med høj risiko for at udvikle type 1-diabetes har også været afprøvet i store kliniske forsøg i bl.a. USA (DPT-1), dog uden større effekt. En forklaring på den manglende effekt kunne være anvendelse af for lille dosis insulin. Ekstrapolation fra prækliniske modeller indikerer desværre, at der skal anvendes en meget stor mængde insulin i mennesker for at kunne inducere immunologisk tolerans, hvilket umuliggør udvikling af behandlingen.

Som undersøgt kunne mukosale adjuvanter, såsom koleratoksin b-subunit (CTB), repræsentere nye behandlingsregime til løsning af problemet. I forskellig type 1-diabetes-dyremodeller vises det, at når CTB gives sammen med oral insulin, øges effekten betydeligt; således reduceres den anvendte insulindosis mere end ti gange.

Med de meget store fremskridt, inden for både testmetoder til at forudsige hvilke personer der er i risiko for at udvikle type 1-diabetes samt inden for nye præventions- og interventionsterapier som er beskrevet i denne afhandling, er der håb om, at diabetes i fremtiden kan forudsiges og muligvis forhindres.