Antikoagulationsbehandling til særlige patientpopulationer

Antikoagulations (AK)-behandling anvendes primært ved venøs tromboemboli (VTE) og til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved atrieflimren (AF).

Mindst 130.000 patienter lever med AF i Danmark [1], og årligt diagnosticeres ca. 8.500 patienter med VTE, primært dyb venetrombose og lungeemboli [2]. Forekomsten af såvel AF som VTE stiger med alderen. I takt med at patientpopulationen bliver ældre og mere multimorbid, er håndtering af AK-behandling blevet tiltagende kompleks. Introduktionen af direkte orale antikoagulantia (DOAK) har øget mulighederne for behandling af patienter, der tidligere er blevet fravalgt til AK-behandling, på grund af kompleksiteten af vitamin K-antagonist (VKA)-behandling.

Når der er fundet indikation for AK-behandling, tages stilling til præparat, dosis og varighed bl.a. baseret på patientkarakteristika som alder, vægt og nyrefunktion. Samlet kan valget mellem forskellige præparater, forskellige indikationer for AK-behandling og forskellige patientgrupper udfordre vurderingen af den optimale behandling.

Kliniske overvejelser inkluderer f.eks., hvorvidt patienter med svær nyresygdom kan tåle at få AK-behandling, eller om blødningsrisikoen overstiger risikoen for trombose. Får patienter med BMI > 30 kg/m² sufficient behandling med DOAK, eller bør man vælge en VKA-behandling? Sådanne overvejelser er yderligere udfordret af, at disse patienter ofte kun i begrænset omfang har været inkluderet i randomiserede studier.

For at kunne rådgive patienten om den optimale AK-behandling med hensyn til effekt og risici kræves viden om lægemidlernes karakteristika, patientens komorbiditet og evidens på området sammenholdt med patientpræferencer.

Formålet med denne artikel er at diskutere patientkategorier, hvor AK-behandlingen kan være udfordrende og give anvisninger til håndtering af AK-behandlingen. AK-behandling af patienter med cancer udgør en særlig udfordring og er et selvstændigt emne for en anden statusartikel i dette temanummer af Ugeskrift for Læger [3].

Patienter med nedsat nyrefunktion

DOAK udskilles delvist renalt, i særdeleshed dabigatran (80%) og med aftagende grad også edoxaban (50%), rivaroxaban (35%) og apixaban (30%). Nedsat kreatininclearence medfører derfor en øget plasmakoncentration, hvorfor nyrefunktionen indgår i dosisreduktionskriterierne for DOAK [4] (Tabel 1).

Da patienter med VTE har en aktiv trombosetilstand, er kriterierne for dosisreduktion ved nedsat nyrefunktion for nogle DOAK anderledes end ved AF, hvor behandlingen er profylaktisk. Ved VTE anbefales således først dosisreduktion af apixaban og rivaroxaban ved mere udtalt nyrefunktionsnedsættelse (Tabel 1). Alle DOAK er kontraindicerede ved estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) < 15 ml/min [5].

Selv om VKA udskilles ved metabolisering i leveren og derfor kan anvendes hos patienter med svært nedsat nyrefunktion samt ved dialyse, er både vedligeholdelsesdosis og forventet tid i terapeutisk interval af international normaliseret ratio (INR) lavere end hos patienter med normal nyrefunktion [6]. Da blødningsrisikoen stiger med faldende nyrefunktion, i særdeleshed ved nyresvigt med ledsagende albuminuri, skal man sikre sig, at de forventede fordele ved AK-behandling opvejer risikoen [7]. Pragmatisk foreslår forfattergruppen, at behandling med VKA ved terminalt nyresvigt (eGFR < 15 ml/min eller dialyse) forbeholdes patienter med en høj tromboembolisk risiko, dvs. ved mekaniske hjerteklapper, sekundær profylakse ved AF efter iskæmisk stroke, høj CHA₂DS₂-VASc-score ≥ 5 samt ved terapeutisk behandling af VTE [8, 9].

Lavmolekylære hepariner (LMH) udskilles primært gennem nyrerne, hvorfor det ved terapeutisk behandling anbefales at halvere dosis ved svært nedsat nyrefunktion (eGFR < 20-30 ml/min) (Tabel 1). Rutinemæssig dosering guidet ved hjælp af anti-Xa-målinger frarådes. Hvis patienten udvikler en større blødningskomplikation under behandlingen, kan man overveje at måle anti-Xa i samråd med en koagulationsekspert med henblik på vurdering af bioakkumulation.

Patienter med nedsat leverfunktion

På grund af nedsat proteinsyntese har patienter med betydeligt nedsat leverfunktion ofte påvirkning af hæmostatiske variable. Da man ved biokemiske test ofte vil se en spontant forhøjet INR, har dette resulteret i en opfattelse af, at patienter med leversygdom er »autoantikoagulerede« [10]. Dette er dog en misforståelse af de hæmostatiske processer hos patienter med leversygdom [11]. Ved betydelig leverfunktionspåvirkning ses tværtimod en rebalanceret hæmostase, hvor både den endogene produktion af koagulationsfaktorer og kroppens naturlige antikoagulante faktorer, fortrinsvist protein C- og antitrombinniveau, er nedsat. Herudover er der påvirkning af trombocytterne i form af såvel nedsat trombocyttal og påvirket trombocytaggregation. Ved progredierende leversygdom bliver den hæmostatiske balance tiltagende ustabil, så patienterne får øget risiko for både blødning og trombose. Dekompenseret cirrose med koagulopati og blødningshistorik indebærer særlig høj risiko for blødning [12].

Ydermere spiller graden af portal hypertension en vigtig rolle, da et højt portaltryk resulterende i varicer i øsofagus og fundus medfører en øget risiko for blødning, hvorimod det lave flow i leverens vener kan resultere i portalvenetrombose. Før opstart af AK-behandling hos patienter diagnosticeret med portal hypertension kan gastroskopi overvejes med henblik på håndtering af eventuelle behandlingskrævende varicer [13].

DOAK er kontraindiceret ved leversygdom forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko vurderet ved Child-Pugh klasse C, og der tilrådes forsigtighed ved Child-Pugh klasse B, der kontraindicerer rivaroxaban [5]. Ved svær leverfunktionspåvirkning anvendes således LMH eller VKA. Monitorering af VKA er dog udfordrende, da de standardiserede INR-niveauer ikke blot kan overføres til patienter med leversvigt og vil ofte kræve involvering af en hepatolog [11].

Patienter med overvægt

Mere end halvdelen af voksne danskere har et BMI > 25 kg/m² og er dermed definitorisk personer med overvægt. Tilsvarende ses stigende forekomst af svær overvægt. Da overvægt øger risikoen for bl.a. AF og VTE, er der et voksende antal personer med overvægt med behov for AK-behandling [14, 15].

Effekten og sikkerheden af AK-behandling påvirkes af plasmakoncentration og fordelingsvolumen, som afhænger af proteinbinding og lipofilicitet og dermed også kroppens fedtmængde.

Personer med overvægt har behov for højere vedligeholdelsesdoser af VKA. Blandt DOAK-præparater ses markante forskelle i proteinbinding og fordelingsvolumen, men kun beskedne forskelle mellem personer med overvægt og personer med normalvægt ved vurdering af farmakodynamiske parametre [15]. Metaanalyser har opsummeret kliniske data fra studier af VKA og DOAK hos patienter med overvægt og enten AF [16] eller VTE [17]. Blandt personer med overvægt er DOAK mindst lige så effektive som VKA til at forebygge kardiovaskulære events, og risikoen for blødning er signifikant lavere. Internationale faglige selskaber anbefaler DOAK, især apixaban og rivaroxaban, frem for VKA, men understreger behov for flere studier af personer med svær overvægt [14, 18, 19]. DOAK-plasmakoncentrationsmålinger kan i samråd med en koagulationsekspert overvejes hos patienter med BMI > 50 kg/m², særligt ved tidligere fedmekirurgiske indgreb. Håndtering af behandling med LMH hos personer med overvægt fremgår af Tabel 1, der også inkluderer anbefalinger for AK-behandling af patienter med lavt BMI.

Patienter med trombofili

Højrisiko arvelig trombofili omfatter mangel på de naturlige antikoagulantia antitrombin (AT), protein C og protein S samt homozygot faktor V_Leiden. Blandt disse har kun AT-mangel betydning for valg af AK-behandling, idet manglen medfører nedsat effekt af heparin. Ved arvelig trombofili synes DOAK at have en effekt, der er sammenlignelig med VKA [20].

Mens arvelig trombofili primært disponerer til VTE, er der tre erhvervede former for trombofili, hvor der desuden er høj risiko for arteriel trombose: antifosfolipid syndrom (APS), immunmedieret heparininduceret trombocytopeni og paroksystisk nokturn hæmoglobinuri [21].

Patienter med trombose og triplepositiv APS (positiv lupus antikoagulans (LA) og antikardiolipin samt anti-β₂-glykoprotein I i >12 uger) kan behandles med LMH og VKA (INR 2-3). DOAK er kontraindiceret ved triplepositiv APS på grund af insufficient forebyggende effekt på arterielle tromboser [22], men kan overvejes til forebyggelse af recidiv af VTE ved negativ LA og fravær af tegn på arteriel sygdom [21, 23]. Dette kan f.eks. være relevant ved ustabil VKA-behandling.

Patienter med øget blødningsrisiko

AK-behandling medfører en risiko for alvorlig blødning på 2% inden for de første tre måneder [24]. Visse patientkarakteristika er associeret med en særligt øget risiko for blødning (Tabel 2). Ud over nedsat nyrefunktion og/eller leverfunktion drejer det sig om høj alder, tidligere blødning, anæmi, trombocytopeni, aktiv cancer [3], hypertension og anvendelse af NSAID eller trombocythæmmere. Hvis muligt, optimeres disse risikofaktorer ved opstart af AK-behandling, og den øgede blødningsrisiko inddrages i beslutningen om valg af antikoagulerende strategi, herunder om behandling skal undlades. Trods øget blødningsrisiko frarådes det at anvende dosisreduceret behandling hos patienter med AF, da observationelle studier tyder på, at mortaliteten øges, mens blødningsrisikoen ikke nedsættes i væsentlig grad [25].

Ved høj blødningsrisiko kan man hos patienter med AF overveje perkutan lukning af hjertets aurikel til at reducere risikoen for apopleksi og systemisk emboli [15].

Ved behandling af VTE bør man efter 3-6 måneder overveje, om fortsat behandling er fordelagtigt ved både at vurdere risiko for VTE-recidiv og blødningsrisiko [24].

Trombocytopeni

Forekomst af AK-indikation (oftest VTE) sammen med trombocytopeni ses hyppigst ved cancer [26]. Desuden har patienter med immun trombocytopeni øget risiko for VTE [27]. Ved udvikling af trombocytopeni under heparinbehandling skal immunmedieret heparininduceret trombocytopeni overvejes [27].

Ved VTE frarådes DOAK ved trombocyttal under 50 × 10⁹/l, særligt ved samtidig cancer. I stedet anvendes LMH under hensyntagen til det specifikke trombocyttal og alvorlighedsgrad af trombosen som specificeret i Tabel 3. Tromboseprofylakse med LMH ved estimeret høj VTE-risiko kan gives i vanlig dosering ned til trombocytttal på 30 × 10⁹/l. Hvis indikationen for AK-behandling er AF, omlægges AK-behandlingen ved fald i trombocyttal til under 50 × 10⁹/l (Tabel 3).

Præmenopausale kvinder

AK-behandling medfører menoragi hos 70% af præmenopausale kvinder, hvilket man bør informere om ved opstart af AK-behandling i denne population [28]. Særligt kvinder med tidligere menoragi eller jernmangel er i risiko. Risikoen kan reduceres ved valg af specifik AK-behandling og anvendelse af hormonel antikonception i forbindelse med antikoagulation. Ved VKA, apixaban og dabigatran ses den laveste frekvens af menoragi [29]. I forhold til hormonel antikonception anbefales hormonspiral, da den effektivt forebygger AK-associeret menoragi og ikke øger VTE-risikoen [30]. Østrogenholdige p-piller er ikke kontraindicerede, hvis patienten er i AK-behandling [30].

Konklusion

Ved initiering af AK-behandling skal præparatvalg og dosis afhænge af indikationen og patientens komorbiditet, herunder særligt tilstande, der øger blødningsrisikoen. Lever- og nyresygdomme kan give udfordringer, dels da den gængse behandling med DOAK ofte vil være kontraindiceret og dels grundet øget blødningsrisiko og vanskelig monitorering af VKA.

Fraset ved antifosfolipidsyndrom kan trombofilirelaterede tromboser behandles med DOAK.

Øget blødningsrisiko udgør en særlig udfordring ved AK-behandling og kræver en individuel tilgang, hvor optimering af modificerbare risikofaktorer og valg af AK-præparat overvejes. I udvalgte tilfælde kan dosisreduktion eller undladelse af AK-behandling være nødvendigt.