Content area

|
|

Antistoffers kvalitet og somatisk hypermutation

Forfatter(e)
Torben Barington & Niels Morling


Hypogammaglobulinæmi er en kendt årsag til immundefekt og viser sig især ved recidiverende og ofte invaliderende luftvejsinfektioner. Hidtil han man antaget, at patogenesen er simpel mangel på specifikke antistoffer blandt immunglobulinerne med reaktivitet mod de involverede mikroorganismer. Nye undersøgelser tyder dog på, at klinisk immundefekt også kan skyldes kvalitative forhold ved antistofferne, hvor antistoffer mod et konkret patogen faktisk er til stede, men binder med for lav affinitet til at betinge patogenets fjernelse af immunsystemet. Fx ses undertiden meningitis forårsaget af Haemophilus influenzae type b hos vaccinerede personer trods forekomst af antistoffer i mængder, som langt overstiger, hvad der normalt er beskyttende (1). I disse tilfælde viser undersøgelser, at de pågældende antistoffer binder med lav affinitet (2). Når dette kan forekomme, skyldes det, at antistoffers bindingsegenskaber opstår ved to forskellige processer, som normalt optræder sekventielt i det tidlige immunrespons. Når et nyt antigen præsenteres for immunsystemet, udvælges B-lymfocytter, som tilfældigt er udrustet med en antigenreceptor, som kan binde det pågældende antigen. Da generne, som koder for receptorens lette og tunge kæder, er dannet ved tilfældige kombinationer af såkaldte V-, D- og J-segmenter (af hvilke cellerne rummer mange varianter), vil der altid findes en lille andel af B-lymfocytterne (fx 1:100.000), som genkender et konkret antigen, men bindingsaffiniteten er typisk meget lav. Når disse udvalgte celler differentierer til plasmaceller og begynder at secernere deres receptor som frit antistof, binder dette derfor ofte dårligt til de pågældende mikroorganismer. Normalt sker der i de følgende uger efter immuniseringen en såkaldt affinitetsmaturering, hvorved affiniteten kan øges op til tusindfold, og et ineffektivt antistof bliver effektivt - selv i meget lave koncentrationer. Mekanismerne bag dette mærkværdige fænomen er nu tæt ved at være afklaret. Jacob et al har vist, at affinitetsmatureringen sker i lymfeknudernes kimcentre, som nogle af de udvalgte B-lymfocytter vandrer ind i efter at have mødt antigen i lymfeknudens T-celle-rige zone (3). I kimcentret prolifererer disse celler intensivt samtidig med, at antistofgenerne muteres med en mutationsfrekvens, som overstiger den normale mutationsrate 100.000 gange. Mutationerne rammer ca. 5% af nukleotiderne i de dele af anti-stofgenerne, som koder for de antigenbindende domæner og fører til udskiftning af en halv snes aminosyrer (Fig. 1 ). De fleste B-lymfocytter mister hermed evnen til at binde antigenet, men enkelte bliver bedre til at binde antigenet. Disse B-lymfocytter udvælges på basis af deres evne til at binde til antigen fikseret på overfladen af særlige celler i kimcentrene, som hedder follikulært dendritiske celler. Minusvarianterne dør ved programmeret celledød. De få plusvarianter derimod deler sig og danner hukommelsesceller og plasmaceller, som secernerer højaffint antistof i mange år.

Ny forskning har vist, at en del patienter med nedsat IgG-koncentration også har nedsat eller ophævet evne til at foretage somatiske hypermutationer og dermed mangler evnen til affinitetsmaturering. Det drejer sig om en del patienter med common variable immunodeficiency (CVID) og hyper-IgM-syndrom (5, 6). Dermed er det sandsynligt, at disse patienters infektionstilbøjelighed ikke kun skyldes mangel på antistof, men at den manglende evne til at øge affiniteten og dermed danne effektive antistoffer er forstyrret. Dette åbner for muligheden af, at også andre patienter med infektionsproblemer kan tænkes at have kvalitativ antistofdefekt på trods af normale niveauer af immunglobulin i blodet. Det undersøges i øjeblikket, om sådanne patienter findes.

For nylig blev årsagen til den ikkekønsbundne form af hyper-IgM-syndrom klarlagt, idet molekylet activation-induced cytidine deaminase (AID) mangler, og dette molekyle er siden vist at spille en afgørende rolle ved somatisk hypermutation (7). Transfektion af AID-genet ind i visse cellelinjer er tilstrækkeligt til at medføre somatisk hypermutation. Faili et al har vist, at mutationerne indføres i den ene DNA-streng i cellers vækstfase (G1), beskyttes mod reparation og videreføres til den ene af de to datterceller ved den efterfølgende mitose (8). Måden, hvorpå mutationerne indføres og mekanismen bag mutationernes begrænsning til antistofgenerne, er dog stadig helt ukendt. Der kan forventes en afklaring af disse mekanismer inden for de næste få år, og dette vil bidrage væsentligt til vor forståelse af antistoffernes modningsprocesser. Man kan også forvente, at vi får nye molekylærbiologiske værktøjer til at mutere andre gener og dermed får forbedrede muligheder for screening for nye varianter af proteiner, som blandt andet kan anvendes i patientbehandlingen.

Odense Universitetshospital, klinisk immunologisk afdeling, og
Københavns Universitet, Retsmedicinsk Institut, Retsgenetisk Afdeling.



Reference: 
Ugeskr Læger 2002;164(49):
Blad nummer: 
  1. Holmes SJ, Granoff DM. The biology of Haemophilus influenzae type b vaccination failure. J Infect Dis 1992; 165 (suppl 1): S121-8.
  2. Breukels MA, Jol-van der Zijde EM, van Tol MJD, Rijkers GT. Concentration and avidity of anti-Haemophilus influenzae type b (Hib) antibodies in serum samples obtained from patients for whom Hib vaccination failed. Clin Infect Dis 2002; 34: 191-7.
  3. Jacob J, Kelsoe G, Rajewsky K, Weiss U. Intraclonal generation of antibody mutants in germinal centres. Nature 1991; 354: 389-92.
  4. Hougs L, Juul L, Svejgaard A, Barington T. Structural requirements of the major protective antibody to Haemophilus influenzae type b. Infect Immun 1999; 67: 2503-14.
  5. Levy Y, Gupta N, le Deist F, Garcia C, Fischer A, Weill JC et al. Defect in IgV gene somatic hypermutation in common variable immuno-deficiency syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 13135-40.
  6. Chu YW, Marin E, Fuleihan R, Ramesh N, Rosen FS, Geha RS et al. Somatic mutation of human immunoglobulin V genes in the X-linked Hyper-IgM syndrome. J Clin Invest 1995; 95: 1389-93.
  7. Revy P, Muto T, Levy Y, Geissmann F, Plebani A, Sanal O et al. Activation-induced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the Hyper-IgM syndrome (HIGM2). Cell 2000; 102: 565-75.
  8. Faili A, Aoufouchi S, Gueranger Q, Zober C, Leon A, Bertocci B et al. AID-dependent somatic hypermutation occurs as a DNA single-strand event in the BL2 cell line. Nat Immunol 2002; 3: 815-21.

Right side

af Simon Graff | 27/09
4 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar
af Claus Rasmussen | 23/09
1 Kommentar
af Birger Kreutzfeldt | 22/09
1 Kommentar
af Jeppe Plesner | 21/09
8 kommentarer
af Hanne Madsen | 21/09
5 kommentarer
af Sigrid Bjerge Gribsholt | 19/09
2 kommentarer
af Thomas Edgar Lauritzen | 17/09
1 Kommentar
af Claus Bisgaard | 16/09
4 kommentarer
af Robert F. Chouinard | 09/09
1 Kommentar