Anvendelse af monoaminooksidase-hæmmeren isocarboxazid ved behandlingsresistent depression

Den registrerede indikation for isocarboxazid er depressive lidelser, hvor anden antidepressiv behandling ikke har virket [1]. Indikationen er således den behandlingsresistente depression (BRD), der som begreb blev introduceret i 1974 [2]. BRD defineres som manglende respons på mindst to behandlingsforsøg med antidepressiv medicin fra to forskellige farmakologiske klasser [3]. Som uddybet andre steder, er der ikke konsensus om definitionen af BRD, og ofte skelnes der ikke mellem respons (delvis helbredelse) og remission (fuldstændig helbredelse) [4]. Samlet set vurderes det, at mindst 20% af den depressive patientpopulation lider af BRD [4, 5], hvilket har alvorlige helbredsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser [6].

Det store antal patienter med BRD forklares ofte med, at behandlingen ikke gennemføres rationelt.
I Sundhedsstyrelsens referenceprogram fra 2007 for unipolar depression hos voksne giver en behandlingsalgoritme klinisk vejledning om medicinsk behandling og elektrokonvulsiv terapi (ECT) [7], og i en statusartikel fra 2011 om behandling af BRD følges Sundhedsstyrelsens anbefalinger op med yderligere forslag, herunder behandling med monoaminooksidasehæmmere (MAOH) [4]. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicins vejledning fra 2015 følger referenceprogrammets anbefalinger, men nævner isocarboxazid uden for behandlingsalgoritmen som en mulighed ved BRD [8].

I dag er anvendelsen af isocarboxazid begrænset. Markedsandelen var i 2013 på 0,2%, svarende til 262.000 definerede døgndoser (DDD), hvor en DDD er sat til 15 mg. Til sammenligning lå markedsandelen for selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI)-antidepressiva og andre nyere antidepressiva på i alt 93,9%, svarende til 152.601.000 DDD [9]. Den beskedne anvendelse af isocarboxazid skyldes lægemidlets bivirkninger, potentielt farlige interaktioner og tidligere tiders uklarheder omkring den enzymatiske nedbrydning i leveren. Formålet med dette arbejde er at give en opdatering af den foreliggende litteratur, hvad angår effekt, bivirkninger og interaktioner og herunder at angive, hvordan sidstnævnte kan imødegås.

ISOCARBOXAZIDS HISTORIE OG
KLINISKE VIRKNINGSMEKANISME

Behandling med MAOH indledtes i 1950’erne, idet man observerede, at de beslægtede antituberkuløse midler isoniazid og iproniazid havde antidepressiv virkning [10]. Trods gode kliniske erfaringer afløstes en tidlig optimisme allerede i 1960’erne af skepsis på grund af rapporterede leverparenkymskader med de første MAOH og livsfarlige interaktioner med tyraminholdige fødeemner [11]. Senere overtog først tricykliske antidepressiva (TCA), senere SSRI-antidepressiva førerpositionen og blev de altdominerende lægemidler mod depression [9].

Interessen for behandling med MAOH fik en genopblussen i 1980’erne, dels efter et amerikansk oversigtsarbejde fra 1979 [12], dels efter introduktion af gruppen af reversible MAOH, først og fremmest moclobe-
mid. Sidstnævnte viste sig trods måske ligeværdig effekt med SSRI-antidepressiva [13] at være mindre effektiv end TCA og isocarboxazid [14, 15]. Moclobemid udgør i dag kun en forsvindende del af det antidepressive marked [9].

Man var i denne omgang optaget af at vise, at MAOH, ældre som nye, var specielt effektive ved den såkaldte atypiske depression, hvor omvendt døgnrytme, øget søvnbehov og vægtøgning er de væsentligste kendetegn. I en dansk multicenterundersøgelse fra 1991 kunne dette ikke bekræftes [14], hvorimod resultaterne af flere andre undersøgelser støttede antagelsen om klinisk specificitet ved atypisk depression [16]. Som noget gennemgående kunne det noteres, at ældre MAOH, herunder isocarboxazid, var effektive ved BRD [17, 18]. Problemet om klinisk specificitet er delvist uløst, men i en større prospektiv undersøgelse fra 2001 fandt man forskellig behandlingseffekt, alt efter om der forelå depression med melankoliformt syndrom eller ikke-melankoliformt syndrom. Ved depression med melankoliformt syndrom viste ECT, TCA og MAOH sig at være mere effektive end SSRI, moclobemid og antipsykotiske lægemidler. Ved depression uden melankoliformt syndrom var der ikke forskel i effekten mellem de forskellige antidepressiva [19].

Isocarboxazid kan kombineres med andre antidepressiva som mianserin og TCA i den noradrenerge ende af spektret. F.eks. amitriptylin og nortriptylin ved at tilsætte isocarboxazid til fastlagt dosis mianserin, amitriptylin eller nortriptylin, hvorimod man ikke i
omvendt rækkefølge kan lægge et af de nævnte antidepressiva til igangværende behandling med isocarboxazid. I et enkelt arbejde har man påvist, at isocarboxazid og mianserin kan kombineres fra dag nul. Det er kontraindiceret at anvende isocarboxazid sammen med SSRI og TCA i den serotonerge ende af spektret, f.eks. chlomipramin [11, 20]. Amitriptylin er ofte blevet opfattet som det optimale TCA sammen med isocarboxazid, og litteraturen, som begrunder dette valg, er ganske omfattende. Tilsvarende gør sig ikke gældende for kombinationen af isocarboxazid og nortriptylin, som kun omtales i et enkelt arbejde (75 mg nortriptylin + 30 mg isocarboxazid) [21, 22]. Nortriptylin er amitriptylins aktive hovedmetatobolit og blandt TCA-stan-dardbehandling i Danmark. Sikker kombinationsbehandling af nortriptylin og isocarboxazid hviler på mere end 30 års klinisk erfaring.

MAOH opdeles i reversible og irreversible hæmmere af monoaminerne og i type A- og type B-MAOH, efter hvilke substrater de hæmmer nedbrydningen af. Isocarboxazid er en irreversibel nonselektiv MAOH, der hæmmer nedbrydningen af serotonin, noradrenalin (type A-hæmning) og dopamin (både type A- og type B-hæmning) [23]. Interessant er det, at selegilin, som er en type B-MAOH i lav dosering og dermed teoretisk set ikke antages at have antidepressiv effekt, i højere dosering også er en type A-MAOH. Selegilin i en sådan høj dosering søges i øjeblikket introduceret på det danske marked som antidepressivum, idet det doseres ved transdermal applikation, hvorved fødemiddelinteraktionen undgås [24].

ISOCARBOXAZIDS METABOLISERING

Isocarboxazid absorberes næsten fuldstændigt fra mave-tarm-kanalen og metaboliseres ved hydrolyse i leveren til inaktive metabolitter (Figur 1). I modsætning til ved de fleste andre antidepressiva, herunder SSRI og TCA, er leverenzymet CYP2D6 ikke involveret. Derimod ser det ud til, at metaboliseringen hovedsageligt forårsages af karboxylesterase [25]. Isocarboxazid skal således doseres på vanlig måde, også i de tilfælde hvor der foreligger en genetisk betinget polymorfi med et defekt CYP2D6-enzymsystem. Andelen af personer, som metaboliserer de fleste antidepressiva og andre psykofarmaka for langsomt, ligger i Danmark på godt 7% [26].

UØNSKEDE VIRKNINGER, INTERAKTIONER
OG HÅNDTERING HERAF

Uønskede virkninger og interaktion med andre lægemidler og visse fødeemner er dosisafhængige. Mens de uønskede virkningerne skyldes isocarboxazids farmakodynamiske egenskaber, forårsages interaktionerne af blokeringen af monoaminooksidaserne, hvorved den enzymatiske nedbrydning af monoaminer som serotonin, noradrenalin, dopamin og tyramin hæmmes.
Undersøgelser har vist, at mindst 80% af monoaminerne skal hæmmes, før der ses sikker antidepressiv virkning. Ved lavere hæmningsgrad er effekten tvivlsom, til gengæld er risikoen for interaktioner også mindre udtalt. Blokeringen af monoaminooksidaserne er irreversibel, dvs. at nye enzymer skal gendannes efter ophør med behandlingen, hvilket kan tage op til et par uger [11, 23].

Uønskede virkninger

Isocarboxazid tåles almindeligvis godt, og påvirket leverfunktion plejer ikke at forekomme. I mindre omfang kan der ses hovedpine, svimmelhed og blodtryksfald og som ved andre antidepressiva, især TCA, kan der optræde antikolinerge bivirkninger som mundtørhed, forstoppelse og øget svedtendens. Ligeledes er seksuelle funktionsforstyrrelser ikke sjældent rapporteret. Isocarboxazid forkorter REM-søvnen og kan give søvnløshed. Man bør være opmærksom på, at isocarboxazid som andre antidepressiva kan inducere manisk udvikling ved bipolar depression [1, 11].

En af de mere generende uønskede virkninger ved behandlingen er udvikling af perifere ødemer, lokaliseret omkring ankler, hænder og fingre samt mave og øjenomgivelser. Erfaringsmæssigt har det vist sig, at tilskud af B₆-vitamin (pyridoxin) i en dosis på 100-200 mg kan kontrollere ødemtendensen [27]. Baggrunden er den, at hydrazinderivatet isocarboxazid reagerer med B₆-vitamin, hvorved en række enzymatiske reaktioner hæmmes. Det fører dels til inaktivering og udskillelse af B₆-vitamin, dels til ødemdannelse som følge af den omtalte enzymhæmning [27]. I et pilotstudium undersøgte man således effekten af tilskud af B₆-vitamin hos fire patienter, heraf to i behandling med isocarboxazid, som alle havde fået ødem 10-12 dage efter påbegyndt antidepressiv behandling. Tilskud af B₆-vitamin mindskede ødemerne sammenfaldende med, at B₆-vitaminplasma-
koncentrationen steg betydeligt (Tabel 1) [27].

Interaktioner

En lang række lægemidler er kontraindicerede ved behandling med isocarboxazid. Det gælder i første række direkte og indirekte virkende sympatomimetika som adrenalin, noradrenalin, dopamin, ephedrin, amfetamin, methylphenidat, en række astmamidler samt hostemidler og lokalanalgetika tilsat sympatomimetika. Tilsvarende bør samtidig behandling med levodopa frarådes, og man bør være opmærksom på, at den analgetiske virkning af smertestillende midler kan forstærkes. Methadon bør frarådes på grund af hæmning af serotoningenoptagelsen. Interaktionerne skyldes en hæmning af den enzymatiske nedbrydning af de nævnte lægemidler. Ved samtidig behandling med SSRI, der som nævnt er kontraindicerede, er der risiko for udvikling af serotonergt syndrom [11, 28].

Interaktion med fødemidler skyldes isocarboxazids hæmmende virkning af tyramin, som dannes ved nedbrydning af aminosyren tyrosin under gæring, lagring og marinering. Tyramin er vidt udbredt i almindelig kost, og nogle fødemidler med højt tyraminindhold bør helt undgås. Der foreligger ikke undersøgelser over, hvor meget tyramin man kan tåle under samtidig behandling med isocarboxazid; det gør der derimod for nyere reversible MAOH og for flere andre ældre irreversible MAOH. Ved indgift af tyramin op til 100 mg per os og behandling med den reversible MAOH moclobemid op til 450 mg er det usandsynligt, at der udvikles en
klinisk relevant blodtryksstigning. For isocarboxazids vedkommende er man på den sikre side, hvis tyraminmængden begrænses til anslået maks. 10-15 mg. Mindst tåles, når marplandosis er høj. Man bør holde sig til helt friske fødemidler og dertil have kendskab til, hvilke fødemidler der har et specielt højt tyraminindhold. Tyraminindholdet er analyseret i en række europæiske fødemidler og restaurationsmenuer (Tabel 2). Først og fremmest er det risikabelt at spise lagret ost, især blåskimmelost, hvorimod rødvin, som der historisk set er advaret imod, skal indtages i betydelige mængder, før der er risiko for alvorlig interaktion [29].

KONKLUSION

Isocarboxazid er et af de ældste antidepressiva, som trods anerkendt klinisk effekt trådte i baggrunden, da der blev rapporteret om alvorlige bivirkninger og livsfarlige interaktioner med visse fødemidler. Samtidig overtog andre antidepressiva, senest SSRI, det antidepressive marked uden at behovet for antidepressiv behandling ved de sværeste depressioner blev tilfredsstillet [19]. Forståelse af virkningsmekanisme og af bag
grunden for potentielle interaktioner med visse andre farmaka og visse fødemidler har gjort det muligt for specialister at gennemføre antidepressiv behandling med isocarboxazid rationelt og risikofrit. Enkle retningslinjer for behandlingen fremgår af en isocarboxazidpatientvejledning, som enhver patient i behandling med isocarboxazid bør udstyres med. Af denne fremgår det, hvilken anden medicin patienten ikke kan indtage sammen med isocarboxazid, og hvilke diætforskrifter som skal overholdes (Tabel 3).

Depression er en af tidens største sundhedsmæssige udfordringer. Danske undersøgelser har vist, at 3-4% af befolkningen lider af moderat til svær depression [30]. Ny viden har gjort det muligt at modvirke en af isocarboxazids bivirkninger, tendensen til at give ødemer [27], og den moderne kortlægning af antidepressivas metabolisering har vist, at isocarboxazid nedbrydes uden om CYP2D6-enzymkomplekset [25]. For de patienter, som er behandlingsresistente ved konventionel medikamentel behandling, og som ikke skal have ECT, bør isocarboxazid skrives ind i de officielle behandlingsalgoritmer som et relevant alternativ.

Korrespondance: Jens Knud Larsen. E-mail: jens.knud.larsen@ps.rm.dk

Antaget: 2. september 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 21. december 2015

Interessekonflikter: