Anvendelsen af molekylære markører til monitorering af malarialægemiddelresistens

Følgende ph.d.-studie blev udført ved Panum Instituttet og H:S Rigshospitalet.

Malariaparasitten Plasmodium falciparums resistens over for det foretrukne antimalarialægemiddel chloroquin (CQ) har medført, at flere udviklingslande har skiftet til sulfadoxin/pyrimethamin (S/P). Mutationer i P. falciparum -generne dhfr og dhps samt Pfcrt medfører resistens over for henholdsvis S/P og CQ, og de kan derfor potentielt fungere som resistensmarkører som støtte til en rationel farmakoterapi.

Formålet var at undersøge, hvorvidt resistensmarkørerne kunne forudsige udfaldet af henholdsvis S/P- og CQ-behandling, og hvorvidt prævalensen af mutationer reflekterer resistensniveau in vivo. PCR blev anvendt til identifikation af mutationerne, endvidere blev det forsøgt at udvikle en ELISA-baseret metode til identifikation af aminosyreforandringer i det dhfr -kodende P. falciparum-enzym.

Genmutationerne kunne kun tilnærmelsesvis forudsige udfaldet af S/P- og CQ-behandling af børn med ukompliceret malaria. Derimod blev der fundet en signifikant sammenhæng imellem prævalensen af mutationer i dhfr/dhps -generne og S/P-resistens-niveauet ved sammenligning af fire områder i Østafrika med varierende endemicitet og resistensniveau. Det blev endvidere vist, at myggenetintervention - ved at reducere malariatransmissionen - havde en positiv effekt på mutationsprævalensen og derved formentlig var medvirkende til genoprettelse af sensitiviteten over for antimalarialægemidler.

Overordnet har resistensmarkører en begrænset anvendelse i højresistente områder. Forandringer i sensitivitet inden for et bestemt område med et moderat resistensniveau kan dog formentlig iagttages ved gentagne prævalensbestemmelser af lokalt definerede resistensmarkører.