Skip to main content

Aquagenic wrinkling of the palms er en sjælden hudlidelse associeret til cystisk fibrose

Anne Sofie Frølunde1, Lise Graversen2, Kristine Appel Uldall Pallesen1 & Mette Sommerlund1

10. maj 2021
12 min.

Aquagenic wrinkling of the palms (AWP) er en sjælden dermatologisk sygdom, som er karakteriseret ved udtalt rynkning af huden i håndfladerne og eventuelt fodsålerne efter kortvarig udsættelse for vand. Tilstanden blev første gang beskrevet i 1974 af pædiateren R.B. Elliot, som betegnede tilstanden som »hand-in-the-bucket« sign. Tilstanden blev observeret hos børn med cystisk fibrose (CF), og han foreslog, at »tre minutter og en spand med vand kunne være en billig screeningmetode« for CF [1]. I kasuistikker og enkelte mindre studier genfandt man senere denne sammenhæng [2]. Andre har påpeget usikkerheden ved at anvende denne metode til påvisning af bærertilstand for CF [3].

Faktaboks

Hovedbudskaber

CF har været kendt siden 1938, hvor diagnosen blev stillet ved obduktion og i 1950'erne påvistes der abnorme saltværdier i sved hos patienter med CF, hvilket dannede grundlaget for svedtest [4-6]. Den genetiske årsag til CF blev først påvist i 1989, og i dag foretages der gentest ved mistanke om CF.

Hudsymptomer kan være markører for talrige, interne medicinske lidelser, herunder kræft, endokrinologiske sygdomme og reumatologiske sygdomme [7]. I det følgende har vi beskrevet kliniske tegn og associerede tilstande til AWP med fokus på CF.

AQUAGENIC WRINKLING OF THE PALMS

AWP er karakteriseret ved ødem, hvide papler og »vaskekonehud« på håndfladerne og eventuelt fodsålerne efter kortvarig udsættelse for vand [1, 2, 6]. Patienterne har desuden ofte ledsagende hyperhidrose. Der kan være subjektive symptomer i form af smerte, kløe og ubehag. Patofysiologien bag tilstanden er fortsat ukendt, men den øgede tonicitet i sved hos patienter med CF tænkes at medføre et osmotisk skift af vand over epidermis [8]. Hypotesen støttes af en større forekomst af aquaporinkanaler i de ekkrine svedkirtler hos patienter med AWP end hos raske personer [8, 9].

AWP er overvejende beskrevet hos patienter med CF, men er også set hos patienter med marasmus, atopisk dermatitis, nefrotisk syndrom og hyperhidrose. Desuden er AWP beskrevet hos patienter, som er i medicinsk behandling med visse farmaka (Tabel 1) [8, 10-12].

AWP debuterer oftest i de tidlige teenageår og forekommer lige hyppigt hos kvinder og mænd. Man ved ikke, hvorfor AWP debuterer eller forværres i teenageårene, men årsagen kan være en kombination af, at svedproduktionen tiltager i teenageårene, og at de unge ofte starter på arbejdsmarkedet i fritidsjob eller på ungdomsuddannelse, hvor der er øget eksponering for vådt arbejde. F.eks. kan AWP debutere i forbindelse med fritidsarbejde som opvasker eller ved start af uddannelse som frisør eller social- og sundhedshjælper.

Der er lavet enkelte studier for at fastslå frekvensen af AWP hos patienter med CF. Frekvensen af AWP er ud fra disse anslået til at være 41-84% [2, 8, 13] for patienter med CF og 25% for anlægsbærere af CF [6, 14]. Der har de seneste år været publiceret et tiltagende antal kasuistikker vedrørende AWP, hvilket tyder på, at tilstanden muligvis er underrapporteret [1]. Hyppigheden af AWP i baggrundsbefolkningen er ukendt.

GENETIK OG KLINISKE TEGN VED CYSTISK FIBROSE

CF er en genetisk betinget sygdom med autosomal recessiv arvegang. Den skyldes homozygoti eller compound heterozygoti for sygdomsdisponerende varianter i CFTR, som er placeret på kromosom 7. CFTR koder for proteinet cystic fibrosis transmembrane regulator, som er et membranprotein, der regulerer kloridtransport i epitelceller i luftveje, bugspytkirtel og svedkirtler [15]. I Danmark fødes der ca. 12 børn om året med CF [16]. Ca. 3% af den danske befolkning er anlægsbærere [17].

Der er beskrevet næsten 2.000 forskellige sygdomsdisponerende varianter i CFTR [3], og den hyppigste sygdomsdisponerende variant på verdensplan og i Danmark er CFTR c.1521_1523delCTT (p.Phe508del) også kaldet ΔF508. Ca. 5% af patienterne med CF har nonklassisk CF med mildere symptomer, hvor færre organsystemer er involveret. Symptomdebut sker her typisk først i teenageårene eller i det tidlige voksenliv [6]. Nonklassisk CF forårsages af compound heterozygoti med en klassisk sygdomsdisponerende variant på den ene allel og en mildere variant på den anden.

CF påvirker epitel i luftveje, eksokrine pancreas og svedkirtler, hvilket medfører bl.a. progressiv obstruktiv lungesygdom, bronkieektasier, pancreasinsufficiens, ernæringsproblemer og recidiverende luftvejsinfektioner. Meconium ileus hos nyfødte ses hos 15-20%. 95% af mænd med CF er infertile med azoospermi pga. forandringer i vas deferens. Lungesygdom er den mest betydende årsag til morbiditet og mortalitet [15, 18]. AWP er sjældent nævnt i litteraturen om CF og bærertilstand for CF.

NEONATAL SCREENING FOR CYSTISK FIBROSE

I Danmark blev screening for CF en del af neonatalscreeningen i 2016. Den primære screening udføres ved bestemmelse af immunoreaktivt trypsinogen, en test, som udnytter, at CF giver en høj koncentration af pancreasenzymet trypsinogen i blodet pga. insufficient udskillelse via galdevejene. Hvis trypsinogen findes forhøjet, udføres der DNA-analyse for den hyppige genvariant ΔF508. I mange tilfælde findes homozygoti for ΔF508. Hvis der kun påvises en enkelt ΔF508 eller immunoreaktivt trypsinogen-niveauet er meget højt, screenes CFTR for andre genforandringer. Screeningssensitiviteten med hensyn til CF er opgjort til 91,7% [19]. Da screeningen for CF først er indført i 2016, og ca. 3% af danskerne er anlægsbærere, vil der i befolkningen fortsat være et stort antal ikkeidentificerede anlægsbærere af CF.

KLINIK OG UDREDNING AF AQUAGENIC WRINKLING OF THE PALMS

Patienterne vil typisk beskrive subjektive symptomer som kløe i håndfladerne, smerte og ubehag ved udsættelse for vand. Ved objektiv undersøgelse kan der palmart ses diffust udbredte, hvidlige papler, som eventuelt er sammenflydende, og »vaskekonehud«. Forandringerne vil altid ses bilateralt, og hos enkelte patienter ses tilstanden også plantart.

Diagnosen AWP stilles ved, at patientens ene hånd eksponeres for vand i 5-7 min. Der laves et vandbad med almindeligt, lunkent vandhanevand, hvori patienten placerer den ene hånd i op til otte min. Et normalt respons ved længerevarende udsættelse for vand og rynkning af huden vil almindeligvis udvikles efter 11,5 min [20]. Patienter, der er homozygote for mutationer i CFTR, vil ofte udvikle de beskrevne palmare forandringer (Figur 1) inden for 2-3 min, og patienter, der er heterozygote for mutationer i CFTR vil udvikle de objektive symptomer inden for 5-7 min [1, 6, 14].

Hvis der efter vandbadstesten er tvivl om diagnosen, kan hudbiopsi overvejes, alternativt kan patienten henvises til en hudafdeling, hvor man har erfaring med denne tilstand. En hudbiopsi vil også kunne afsløre keratoderma. Hvis der tages biopsi, skal det være efter eksponering for vand, da de karakteristiske histopatologiske forandringer ellers ikke vil være til stede [21]. Histopatologisk er de mest karakteristiske fund spongiøse ændringer i stratum corneum, ortohyperkeratose med akantose og i de fleste tilfælde dilatation af de ekkrine svedkirtler og kanaler (acrosyringia) [21, 22].

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnostisk kan et lignende klinisk billede ses ved transient aquagen keratoderma (TAK), som også udløses ved kontakt med vand [23]. Ved TAK fremkommer der hvide papler i håndfladerne efter få minutters eksponering for vand. Paplerne forsvinder, når hænderne tørres, og der vil efterlades minimal hyperkeratose. Hereditary papulotranslucent acrokeratoderma (HPA) er en anden vigtig differentialdiagnose, som også typisk debuterer i slutningen af teenageårene eller lige efter, men her udløses forandringerne ikke ved kontakt med vand, men forværres i stedet herved [24]. Objektivt vil der ved HPA ses hudfarvede papler i håndflader og på fodsåler, og forandringerne vil være asymptomatiske [25]. Palmoplantar keratoderma Bothnian type, en autosomal dominant arvelig palmoplantar keratoderma, som skyldes genvarianter i aquaporin 5, er også en vigtig differentialdiagnose [26]. Ved denne tilstand ses der hyperkeratoser lokaliseret til både i håndflader og på fodsåler samt knuckle pads, og tilstanden er ledsaget af hyperhidrose. I modsætning til AWP er der således også kliniske symptomer, når huden ikke er eksponeret for vand og der er histologiske forskelle [27, 28].

AWP-lignende hudforandringer kan desuden være udløst af farmaka, såsom cyclooxygenase-2-hæmmere, angiotensinkonverterende enzym-hæmmere, angiotensin-II-receptorblokkere og nonsteroide antiinflammatoriske stoffer [8, 10-12] (Tabel 1).

Patienter, der diagnosticeres med AWP, bør tilbydes molekylærgenetisk undersøgelse for sygdomsdisponerende varianter i CFTR [1, 6].

Hvis diagnosen AWP stilles i starten af teenageårerne, kan man eventuelt vælge at udskyde genetisk udredning, til patienten ønsker at stifte familie. Dog skal man være opmærksom på, at ældre søskende også kan være anlægsbærere af CF. Hvis mistanke om AWP opstår i almen praksis, henvises patienten til vurdering ved en hudlæge, hvor der kan foretages vandbadstest og eventuelt hudbiopsi.

PROFYLAKSE OG BEHANDLING

Når diagnosen AWP er stillet, informeres patienten om profylakse og prognose. Prognosen for AWP er god, og ofte aftager symptomerne i voksenalderen. Det anbefales at undgå langvarig kontakt med vand og fugtige hænder. Det drejer sig om både privat og erhvervsmæssig eksponering for fugtigt arbejde, således hyppig håndvask, langvarigt handskebrug, opvask, vask, kontakt til fugtige emner og langvarig badning. Hånddesinfektion kan anbefales frem for håndvask, og desuden kan man anbefale reduktion af hyppighed af håndvask, når det er muligt. Ved handskebrug anbefales brug af bomuldshandske inden i gummi- eller vinylhandsker og hyppigt handskeskift. Der anbefales påsmøring af fugtighedscreme dagligt. Ved ledsagende hyperhidrose kan symptomerne dæmpes med aluminiumklorid hexahydratliniment 25% eller svedhæmmende cremer til natten 2-3 gange ugentligt [21]. Aluminiumklorid virker ved at forårsage en obstruktion af de ekkrine svedkirtler [29]. Er der tale om svære gener ledsaget af smerte og ubehag kan botulinumtoksinbehandling overvejes. Botulinumtoksin binder til synaptiske proteiner, og derved blokerer frigivelsen af acetylcholin fra de kolinerge neuroner, der innerverer de ekkrine svedkirtler [29].

Det er vigtigt, at patienterne modtager erhvervsvejledning, således at de har mulighed for at vælge et erhverv, der ikke er hudbelastende.

DISKUSSION

Børn, der er født før 2016, er ikke screenet for CF neonatalt, og blandt disse vil nogle udvikle AWP som unge. En særlig opmærksomhed på AWP hos teenagere og unge voksne vil kunne bidrage til diagnosticering af milde tilfælde af CF og bærertilstand, idet diagnosen nonklassisk CF ikke altid stilles i barnealderen, og anlægsbærere for CF er asymptomatiske. Hos patienter med nonklassisk CF kan kutane forandringer med AWP være det eneste objektive tegn på underliggende forandringer i CFTR. Hos disse børn og unge vil AWP-diagnosen med efterfølgende molekylærgenetisk udredning og klinisk genetisk rådgivning potentielt være af stor klinisk værdi, da tidlig diagnose og behandling er vigtig for forløbet af CF, og man på den måde kan forebygge nye tilfælde [1]. For anlægsbærere er genetisk udredning og vejledning desuden helt essentiel forud for familieforøgelse.

KONKLUSION

Vær opmærksom på især unge og yngre voksne med udslæt på håndflader eller »atypisk håndeksem«, der opstår i forbindelse med opfugtning af huden, hyppig håndvask og vådt arbejde. Typisk vil symptomerne på AWP forværres i 16-20-årsalderen i forbindelse med start på fritidsarbejde, uddannelse eller arbejde. Med udredning ved en hudlæge og efterfølgende klinisk genetisk udredning og rådgivning inden graviditetsønske vil man potentielt kunne finde patienter med nonklassisk CF samt anlægsbærere.



KorrespondanceAnne Sofie Frølunde.
E-mail: annfru@rm.dk
Antaget 17. marts 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 10. maj 2021
Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V12200978

Summary

Aquagenic wrinkling of the palms is a rare dermatological disease associated with cystic fibrosis

Aquagenic wrinkling of the palms was first described in 1974. This review summarises the present knowledge. Aquagenic wrinkling of the palms is most often associated with cystic fibrosis, but several other associated conditions are described. Patients report of pruritus, pain and discomfort in the palms after contact with water, and excessive wrinkling is visible. The prognosis is good, and symptoms often decrease in adulthood. A positive water exposure test will support the diagnosis, and the patient should be referred for dermatological investigation and genetic test for cystic fibrosis should be offered.

Referencer

Referencer

  1. Park L, Khani C, Tamburro J. Aquagenic wrinkling of the palms and the potential role for genetic testing. Pediatr Dermatol 2012;29:237-42.

  2. Kaiser H, Brustad N, Pressler T et al. Aquagenic wrinkling of the palms in patients with cystic fibrosis. Br J Dermatol 2018;179:494-5.

  3. Castellani C, Boner AL. Aquagenic wrinkling and cystic fibrosis carriership: a dubious relationship. Eur J Intern Med 2018;57:e43.

  4. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study. Am J Dis Child 1938;56:344-99.

  5. Quinton PM. Cystic fibrosis: lessons from the sweat gland. Physiology (Bethesda) 2007;22:212-25.

  6. Thomas JM, Durack A, Sterling A et al. Aquagenic wrinkling of the palms: a diagnostic clue to cystic fibrosis carrier status and non-classic disease. Lancet 2017;389:846.

  7. Rigopoulos D, Larios G, Katsambas A. Skin signs of systemic diseases. Clin Dermatol 2011;29:531-40.

  8. Arkin LM, Flory JH, Shin DB et al. High prevalence of aquagenic wrinkling of the palms in patients with cystic fibrosis and association with measurable increases in transepidermal water loss. Pediatr Dermatol 2012;29:560-6.

  9. Kabashima K, Shimauchi T, Kobayashi M et al. Aberrant aquaporin 5 expression in the sweat gland in aquagenic wrinkling of the palms. J Am Acad Dermatol 2008;59(2 suppl 1):S28-32.

  10. Seitz CS, Gaigl Z, Bröcker EB et al. Painful wrinkles in the bathtub: association with hyperhidrosis and cystic fibrosis. Dermatology 2008;216:222-6.

  11. Khuu PT, Duncan KO, Kwan A et al. Unilateral aquagenic wrinkling of the palms associated with aspirin intake. Arch Dermatol 2006;142:1661-2.

  12. Carder KR, Weston WL. Rofecoxib-induced instant aquagenic wrinkling of the palms. Pediatr Dermatol 2002;19:353-5.

  13. Garcon-Michel N, Roguedas-Contios A-M, Rault G et al. Frequency of aquagenic palmoplantar keratoderma in cystic fibrosis: a new sign of cystic fibrosis? Br J Dermatol 2010;163:162-6.

  14. Gild R, Clay CD, Morey S. Aquagenic wrinkling of the palms in cystic fibrosis and the cystic fibrosis carrier state: a case–control study. Br J Dermatol 2010;163:1082-4.

  15. Ong T, Marshall SG, Karczeski BA et al. Cystic Fibrosis and Congenital Absence of the Vas Deferens. GeneReviews 26. mar 2001 updated 2. feb 2017.

  16. Cystisk Fibrose Foreningen. Arvegangen ved cystisk fibrose. https://cystiskfibrose.dk/cystisk-fibrose/arvegangen-ved-cystisk-fibrose/ (10. okt 2020).

  17. Nielsen OH, Thomsen BL, Green A et al. Cystic fibrosis in Denmark 1945 to 1985. An analysis of incidence, mortality and influence of centralized treatment on survival. Acta Paediatr Scand 1988;77:836-41.

  18. Statens Serum Institut. Sygdomme der indgår i screeningen. https://nyfoedte.ssi.dk/medfoedte-sygdomme/sygdomme-der-screenes-for (18. nov 2020).

  19. Skov M, Baekvad-Hansen M, Hougaard DM et al. Cystic fibrosis newborn screening in Denmark: experience from the first 2 years. Paediatr Pulmonol 2020;55:549-55.

  20. Tsai N, Kirkham S. Fingertip skin wrinkling – the effect of varying tonicity. J Hand Surg Br 2005;30:273-5.

  21. Yan AC, Aasi SZ, Alms WJ et al. Aquagenic palmoplantar keratoderma. J Am Acad Dermatol 2001;44:696-9.

  22. Coelho-Macias V, Fernandes S, Lamarao P et al. Aquagenic keratoderma associated with a mutation of the cystic fibrosis gene. Rev Port Pneumol 2013;19:125-8.

  23. Thomas BR, O’Toole EA. Diagnosis and management of inherited palmoplantar keratodermas. Acta Derm Venereol 2020;100:adv00094.

  24. Sracic JK, Krishnan RS, Nunez-Gussman JK et al. Hereditary papulotranslucent acrokeratoderma: a case report and literature review. Dermatol Online J 2005;11:17.

  25. Kim BJ, Kim J, Oh SH. Hereditary papulotranslucent acrokeratoderma: prominent clinical presentation after water exposure. Ann Dermatol 2019;31(suppl):S52-S53.

  26. Krøigaard AB, Hetland LE, Bygum A. The first Danish family reported with an AQP5 mutation presenting diffuse non-epidermolytic palmoplantar keratoderma of Bothnian type, hyperhidrosis and frequent Corynebacterium infections: a case report. BMC Dermatol 2016;16:7.

  27. Pan Y, Men Y, Lin Z. Palmoplantar keratoderma Bothnia type with acrokeratoelastoides-like features due to AQP5 mutations. Clin Exp Dermatol 2019;44:88-91.

  28. Guerra l, Castori M, Didona B et al. Hereditary palmoplantar keratodermas. Part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32:704-19.

  29. McConaghy JR, Fosselman D. Hyperhidrose: management options. Am Fam Physician 2018;97:729-34.