Arvelig brystkræft: behandling og forebyggelse

Et landsdækkende program for genetisk udredning og rådgivning til familier med arvelig brystkræft blev for ti år siden startet på initiativ af Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Nogle få år tidligere var BRCA1 og BRCA2 blevet klonet, og siden er der påvist mere end 750 forskellige risikogivende mutationer i de to gener. Bærere af disse BRCA1/2- mutationer har en høj livstidsrisiko for bryst- og æggestokkræft. Eftersøgning af mutationer i BRCA1/2 er blevet en integreret del af klinisk praksis, og resultatet kan have betydning for såvel kræftpatienterne som de raske slægtninge. Hos 20-30% af familierne med tilsyneladende dominant arvegang af bryst- eller bryst- og æggestokkræft kan der påvises en risikogivende BRCA1/2- mutation [1]. Nedarvede mutationer i TP53 hos familier med Li-Fraumenis syndrom, i PTEN hos familier med Cowdens syndrom og i STK11 hos familier med Peutz-Jeghers syndrom er også forbundet med en høj risiko for brystkræft, men syndromerne er uhyre sjældne. En moderat øget risiko for brystkræft er rapporteret hos bærere af mutationer i CHEK2, der koder for den cellecyklusspecifikke checkpoint-kinase 2, der aktiveres som følge af DNA-skader. Hele spektret af CHEK2- mutationer er formentlig endnu ikke afdækket, og hidtil har der især været fokus på en specifik mutation (1100delC). Heterozygote bærere af mutationer i ATM- genet har også en moderat øget risiko for brystkræft, mens homozygoti for mutationer i ATM giver den arvelige sygdom ataxia telangiectasia. Mutationer i ATM, CHEK2 eller andre lavpenetrante gener kan ikke alene forklare en dominant arvegang af brystkræft, og interaktioner med andre gener og miljøfaktorer skal derfor afklares, før de kan anvendes i den genetiske rådgivning [1].

Forebyggelse af brystkræft

Profylaktisk mastektomi er den mest effektive forebyggelse af brystkræft. Den relative risiko for brystkræft reduceres således med ca. 90% hos raske kvinder og risikoen for modsidig brystkræft reduceres tilsvarende hos patienter, der har haft sygdommen. Til trods for indgrebets invasive karakter kan profylaktisk mastektomi derfor være acceptabel hos kvinder, der er bærere af risikogivende BRCA1/2- mutationer og derfor har 60-80%'s livstidsrisiko for brystkræft.

Ooforektomi reducerer den relative risiko for brystkræft med ca. 60% hos raske præmenopausale kvinder, uanset om kvinden er bærer af en risikogivende mutation i BRCA1/2, eller om hun efterfølgende modtager hormonel substitution [2]. Ooforektomi reducerer også risikoen for recidiv og sekundær brystkræft hos præmenopausale patienter med brystkræft. Det er dog uafklaret, om effekten af ooforektomi også er til stede hos patienter, der samtidigt modtager medicinsk behandling.

Fem års behandling med tamoxifen næsten halverer risikoen for modsidig brystkræft hos patienter med hormonreceptorpositiv brystkræft, og risikoen reduceres yderligere med 50%, hvis tamoxifen helt eller delvist erstattes af en aromatasehæmmer hos postmenopausale kvinder [3]. Hos BRCA1/2- bærere med brystkræft er effekten af tamoxifen genfundet [4], men effekten af aromatasehæmmere er endnu ikke undersøgt specifikt. Der er ikke gennemført forsøg, der kan belyse, om tamoxifen eller aromatasehæmmere kan forebygge brystkræft hos raske bærere af BRCA1/2- mutationer.

Histopatologiske karakteristika og prognose

Kort efter kloningen af BRCA1 blev der beskrevet en overhyppighed af medullære karcinomer hos bærere af BRCA1- mutationer. I tillæg er tumorerne hos BRCA1- bærere oftere østrogenreceptor (ER)- og progesteronreceptor (PgR)-negative og har oftere en høj malignitetsgrad. For nylig er der beskrevet en basaloid epitelial fænotype, der er karakteriseret ved, at tumorerne er ER, PgR og human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2)-negative (tripelnegative) og mere end halvdelen af de BRCA1- associerede tumorer har denne relativt sjældne fænotype. Hos patienter, der er BRCA2- bærere har tumorerne ikke specielle fænotypiske karakteristika, og BRCA2- status får derfor ikke betydning for valget af medicinsk behandling. Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) er sjældent overeksprimeret i tumorerne fra uselekterede patienter med brystkræft, mens tumorerne hos både BRCA1- og BRCA2- bærere ser ud til hyppigt at have ekspression af EGFR. Den kliniske betydning af EGFR-overekspression er uafklaret, ligesom effekten af specifikke EGFR-hæmmere er uafklaret hos BRCA1/2- bærere [5].

BRCA1- mutationer har i flere mindre patientserier haft en negativ prognostisk betydning, selv når der tages højde for andre kendte prognostiske faktorer som f.eks. positive lymfeknuder og malignitetsgrad. Den basaloide fænotype er generelt forbundet med en dårligere prognose, men i en kohorte af patienter, der var bærere af 185delAG founder-mutationen i BRCA1 var effekten kun til stede hos patienter, der ikke modtog kemoterapi. Dette kan betyde, at kemoterapi kan kompensere for den dårlige prognostiske betydning af BRCA1. Der er endnu ikke påvist en uafhængig prognostisk betydning af BRCA2- status, fraset risikoen for sekundær cancer i brystet og æggestokkræft.

Screening for brystkræft

Ved tidlig diagnose vil mere end 80% af patienterne med brystkræft være i live ti år efter diagnosen, og delvis forebyggelse af sygdommen kan derfor ikke uden videre sidestilles med en overlevelsesgevinst. I familier med dominant nedarvet disposition til brystkræft er værdien af screening dog kun delvist klarlagt. Mammografi er bedst egnet hos postmenopausale kvinder, og det høje antal af intervalcancere, der er observeret hos BRCA1/2- bærere har ført til stigende brug af magnetisk resonans (MR)-skanning. De hidtidige erfaringer viser, at MR-skanning har en højere sensitivitet, men samtidig en lavere specificitet end mammografi [6]. Sensitiviteten i et af de større observationelle studier var 40% for mammografi og 71% for MR-skanning, mens specificiteten var henholdsvis 95% og 90%. Beregningerne er dog usikre, idet de kun er baseret på 45 cancere identificeret ved 4.134 screeningsrunder hos 1.909 kvinder fra familier med arvelig brystkræft [7]. Tilsvarende resultater er opnået i andre observationelle studier, hvor op til 30% af patie nterne er blevet genindkaldt efter MR-skanning til yderligere diagnostiske undersøgelser. På trods af den lave specificitet kan en meget høj risiko for brystkræft muligvis berettige brugen af MR-skanning, men den bør ikke introduceres ukritisk.

Lokal og regional behandling

Patienter, der er bærere af en risikogivende mutation i BRCA1/2, har efter påvisning af unilateral brystkræft en øget risiko for at få en ny primær cancer. Alligevel indebærer en brystbevarende operation tilsyneladende ikke en øget risiko for en ny cancer i brystet. Hos 160 patienter, der var bærere af BRCA1/2- mutationer, var andelen, der ti år efter en brystbevarende operation havde fået diagnosticeret en ny tumor i brystet, ikke højere end hos 445 kontrolpersoner (12% mod 9%), hvis BRCA1/2- bærerne i tillæg fik foretaget ovariektomi og fik fem års behandling med tamoxifen [8]. Derimod var andelen, der efter ti år havde fået påvist modsidig brystkræft, væsentlig højere hos BRCA1/2- bærere (26%) end hos kontrolpersonerne (3%). Risikoen for modsidig brystkræft er ca. 3% pr. år hos patienter, der har unilateral brystkræft og bærer en risikogivende BRCA1/2- mutation. Risikoen er ikke væsentlig forskellig hos BRCA1- og BRCA2- bærere og er til dels uafhængig af alder.

Når bærere af risikogivende mutationer i BRCA1/2 får påvist brystkræft, er der således mange aspekter, der skal indgå i valget af lokal behandling. De fleste af disse patienter har overvejet profylaktisk mastektomi, og det at kombinere en brystbevarende operation med en profylaktisk modsig mastektomi er for mange uforståeligt. Bilateral mastektomi med primær rekonstruktion har ofte været drøftet med patienterne som en mulig profylakse, men kan hos patienter, der har fået diagnosticeret brystkræft, forsinke påbegyndlesen af evt. strålebehandling og medicinsk behandling.

Medicinsk behandling

Funktionen af BRCA1- og BRCA2- proteinerne er endnu ikke fuldstændig klarlagt, men de er begge aktivt involveret i regulering af mitosen og cellecyklus. Især er de vigtige elementer i de reparationssystemer, som tager sig af DNA-skader, og i særdeleshed for fejlfri reparation af dobbeltstrengsbrud (homolog rekombination). BRCA1/2's specifikke betydning for DNA-reparation kan have en betydning for effekten af kemoterapi, der introducerer DNA-skader, og tab af BRCA1 har i prækliniske forsøg og pilotforsøg været associeret med ændringer i følsomheden for kemoterapi [2]. Resultaterne er ikke helt entydige, men tyder på en øget følsomhed for antracyk-liner og alkylerende stoffer samt resistens over for taxaner. Effekten af DNA-syntese-hæmmere, f.eks. fluorouracil, påvirkes derimod ikke.

Hos patienter med operabel brystkræft påvirkes overlevelsen generelt ikke af, om kemoterapien gives før eller efter den lokoregionale behandling, men i små patientserier har resultaterne tydet på, at præoperativ kemoterapi er speciel gunstig hos BRCA1/2- bærere [9]. Ved nydiagnosticeret brystkræft kan genetisk udredning og mutationseftersporing i BRCA1/2 undertiden være ønskelig inden den definitive kirurgiske behandling. Kemoterapi vil være indiceret hos mange af disse patienter og kan i så fald gives præoperativt. Præoperativ kemoterapi kan også overvejes hos kvinder, som man ved er BRCA1/2- bærere, specielt hvis et længere kirurgisk forløb med f.eks. rekonstruktion kan forudses.

En ny terapeutisk mulighed synes at være inden for rækkevidde, via introduktionen af DNA-skader, der kun vanskeligt kan repareres i celler med fuldstændig tab af BRCA1- eller BRCA2- funktion. Celler uden fungerende BRCA- proteiner er således meget følsomme over for hæmning af DNA-reparationsproteinet poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), hvilket har ført til udvikling af specifikke PARP-hæmmere [10]. Meget mangler dog forsat i vores forståelse af BRCA-proteinernes funktion, og en skræddersyet medicinsk behandling af BRCA1/2- bærere er endnu ikke tilgængelig.

Konklusion

Hos patienter med arvelig brystkræft begynder resultaterne af genetiske test at indgå i den kliniske beslutningsproces. Bærere af BRCA1/2- mutationer tilbydes således generelt salpingo-ooforektomi for at forebygge sekundær bryst- og æggestokkræft. Den høje risiko for modsidig brystkræft vil ofte indgå i overvejelserne forud for planlægningen af den lokoregionale behandling af nydiagnosticeret brystkræft hos bærere af BRCA1/2- mutationer. Hvis patienten tilhører en familie, der har dominant nedarvet disposition til brystkræft, hvor BRCA1/2- status ikke er kendt, kan præoperativ kemoterapi give mulighed for at gennemføre mutationseftersporing forud for den definitive kirurgi.

Det er endnu ikke muligt at skræddersy den medicinske behandling til patienter med arvelig brystkræft. Tidlige for-søg tyder dog på, at tab af BRCA-proteinerne kan medføre resistens over for nogle former for kemoterapi og øget følsomhed over for andre. Der er også indledt en udvikling af specifikke medicinske behandlinger, der er målrettet mod celler, der har tabt funktionen af BRCA1/2. Hos patienter med arvelig brystkræft ser det derfor ud til, at kendskab til deres BRCA1/2- status også får en afgørende betydning for behandlingen af sygdommen.

Bent Ejlertsen, Onkologisk Klinik 5012, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

E-mail: bent.ejlertsen@rh.hosp.dk

Antaget: 16. april 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet.

1. Gerdes AM, Ejlertsen B. Arvelig cancer mammae et cancer ovarii. Ugeskr Læger 2006;168:2367-9.
2. Domchek SM, Weber BL. Clinical management of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Oncogene 2006;25:5825-31.
3. Joensuu H, Ejlertsen B, Lonning PE et al. Aromatase inhibitors in the treatment of early and advanced breast cancer. Acta Oncol 2005;44:23-31.
4. Gronwald J, Tung N, Foulkes WD et al. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: an update. Int J Cancer 2006;118: 2281-4.
5. Lakhani SR, Reis-Filho JS, Fulford L et al. Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal phenotype. Clin Cancer Res 2005;11:5175-80.
6. Brekelmans CT, Seynaeve C, Bartels CC et al. Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. J Clin Oncol 2001;19:924-30.
7. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C et al. Differences between first and subsequent rounds of the MRISC breast cancer screening program for women with a familial or genetic predisposition. Cancer 2006;106:2318-26.
8. Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:2437-43.
9. Chappuis PO, Goffin J, Wong N et al. A significant response to neoadjuvant chemotherapy in BRCA1/2 related breast cancer. J Med Genet 2002;39: 608-10.
10. Gudmundsdottir K, Ashworth A. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability. Oncogene 2006;25: 5864-74.