Skip to main content

Arvelig cancer mammae et cancer ovarii

Overlæge Anne-Marie A. Gerdes & overlæge Bent Ejlertsen Odense Universitetshospital, Afdeling for Biokemi, Farmakologi og Genetik, og H:S Rigshospitalet, Onkologisk Klinik

12. jun. 2006
8 min.


Cancer (c.) mammae er den hyppigste kræftform hos kvinder i Danmark med mere end 4.000 nye tilfælde årligt. Incidensen af c. ovarii er betydeligt lavere, men denne kræftform har en meget høj mortalitet.

Langt de fleste tilfælde af c. mammae og c. ovarii skyldes ikke arvelige faktorer, og årsagerne til disse kræftformer er kun delvist klarlagt. For gruppen af patienter med arvelig c. mammae et ovarii er nogle af de molekylære mekanismer afdækket, men der resterer stadig en række uafklarede spørgsmål.

Familieanamnesen som risikofaktor

5-10% af de kvinder, der har c. mammae, har en nær slægtning med samme sygdom. Den relative risiko for c. mammae er fordoblet hos en kvinde, hvis mor eller søster har sygdommen, og jo yngre den syge slægtning var på diagnosetidspunktet desto højere er risikoen [1].

Risikoen for c. mammae er dog et samspil mellem genetiske faktorer og andre faktorer. Den relative risiko for c. ovarii er tilsvarende tre gange højere hos en kvinde, hvis mor eller søster har sygdommen [2].

Arvegang

Hos ca. 5% af patienterne med c. mammae ses autosomal dominant arvegang af c. mammae evt. i kombination med c. ovarii, hvilket også kaldes arvelig c. mammae eller arvelig c. mammae et c. ovarii (hereditary breast and ovarian cancer (HBOC)), og familien rubriceres som højrisikofamilie.

Autosomal dominant arvegang medfører, at børn og søskende (uanset køn) til mutationsbærere har 50% sandsynlighed for at bære mutationen. Penetransen er ikke 100%, og den er forskellig hos mænd og kvinder. Nogle kvindelige bærere af en sygdomsdisponerende mutation har hverken c. mammae eller c. ovarii, men andelen, der ikke har kræft, er formentlig under 20% ved 80-års-alderen. Mandlige mutationsbærere er sædvanligvis raske, men vil kunne videregive mutationen.

Familiær ophobning af c. mammae kan ses, uden at sygdommen følger monogen arvegang, og sådanne familier benævnes moderatrisikofamilier eller familiær c. mammae. Baggrunden er ukendt, men resultaterne af tvillingestudier har tydet på en genetisk komponent [3].

Genetisk udredning og risikovurdering

Proceduren ved genetisk udredning er beskrevet i andre artikler og bøger om genetisk rådgivning ved monogene cancerformer. Man har i flere undersøgelser påvist, at familiens oplysninger om cancerdiagnoser langtfra altid er korrekte [4], og derfor er det vigtigt, at de relevante diagnoser verificeres med hospitals- eller registeroplysninger. De nære slægtninge angiver diagnoserne mest nøjagtigt, og jo længere ud i stamtræet man kommer, desto oftere er diagnoserne forkerte. Visse cancerdiagnoser angives oftere korrekt end andre, idet især c. mammae angives nøjagtigt i 93% af tilfældene, mens gynækologisk cancer kun angives korrekt i 37% af tilfældene [4].

Familiens stamtræ bruges som udgangspunkt for risikovurderingen, og følgende kriterier kan være vejledende for højrisikofamilier:

  • tre eller flere førstegradsslægtninge (eller andengradsslægtninge via en mand) med c. mammae eller c. ovarii (især hvis mindst et tilfælde af c. mammae er opstået før 50-års-alderen)

  • forekomst af både c. mammae og c. ovarii hos samme individ

  • c. mammae også hos mænd

Ved risikovurdering anvendes forskellige modeller til beregning af familiemedlemmernes cancerrisiko og sandsynlighed for at have arvet en mutation i et cancerdisponerende gen (oftest BRCA1 - og BRCA2 -generne). Både manuelle tabeller (f.eks. Claus' tabeller) [5] og computerbaserede modeller (f.eks. BRCAPRO) kan anvendes, og hver metode har sine fordele og ulemper, som skal vurderes samlet ud fra stamtavlen. Disse modeller (især Claus' tabeller) anvendes primært på moderatrisikofamilier, idet cancerrisikoen i højrisikofamilier vil blive underestimeret.

I risikovurderingen skal der også tages hensyn til andre forhold som f.eks. Li-Fraumenis syndrom, Cowdens syndrom, hereditær nonpolypøs kolorektal cancer (HNPCC) eller Peutz-Jeghers syndrom (Tabel 1 ). Dette har betydning for risikoen for forskellige kræftsygdomme i familierne og for valget af molekylærgenetiske analyser.

Gener

Hos 20-30% af højrisikofamilierne kan der påvises en sygdomsdisponerende mutation BRCA1 - eller BRCA2 -generne [6]. Hvis der ikke kan påvises en mutation i BRCA1 - og BRCA2 -generne, kan der i familien være en mutation i andre kendte som ukendte gener (Tabel 1), ligesom analysemetoderne ikke har 100% sensitivitet. Det betyder, at stamtavlen bliver lagt til grund for risikovurderingen i de familier, hvor der ikke kan påvises en sygdomsdisponerende mutation.

BRCA1 - og BRCA2 -genernes funktioner er ikke fuldstændig kortlagt, men en af funktionerne er reparation af dobbeltstrenget brud på DNA. Sådanne DNA-skader opstår hele tiden, men kan også være induceret af f.eks. røntgenbestråling.

Penetransen angiver andelen af mutationsbærere, som får sygdom. Der er ikke gennemført populationsbaserede forsøg med prospektiv rapportering af penetransen for BRCA1 - og BRCA2 -generne, men retrospektivt er det vurderet, at penetransen er ca. 80% for kvindelige mutationsbærere [7]. Risikoen er højest for c. mammae (ca. 80%), og der er en tendens til, at debutalderen - især ved BRCA1 -mutationer - er lavere end hos den øvrige befolkning. Livstidsrisikoen for c. ovarii er forhøjet til ca. 50% ved BRCA1 -mutationer og ca. 25% ved BRCA2 -mutationer, og her ses ikke samme tendens til tidlig debutalder (især ikke ved BRCA2 -mutationer). Kvindelige mutationsbærere har endvidere øget risiko for kontralateral c. mammae og c. salpinges.

Mænd med BRCA2 -mutationer har let øget risiko for at få c. mammae, men nyere opgørelser tyder på, at de også har øget risiko for c. prostatae, og muligvis er risikoen for c. pancreatis og cancer i pharynx også øget.

Mammatumorer hos bærere af mutationer i BRCA1 - eller BRCA2 -generne kan ikke via de histopatologiske karakteristika adskilles fra andre mammatumorer, og 75% af dem er således invasive duktale karcinomer. De B RCA1 -associerede duktale karcinomer har oftere end de BRCA2 -associerede duktale karcinomer malignitetsgrad III og er oftere østrogenreceptornegative, ligesom medullære karcinomer udgør en større andel af de nonduktale karcinomer [8]. Nyere undersøgelser typer på, at duktalt carcinoma in situ mammae er del af BRCA-spektret. Maligne ovarietumorer fra BRCA1 - og BRCA2 -positive kvinder er næsten altid serøse adenokarcinomer.

Klinisk intervention

Genetisk udvalg under Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) har i samarbejde med Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik og Dansk Selskab for Medicinsk Genetik etableret nationale retningslinjer for rådgivning og intervention til personer med genetisk disposition for c. mammae og/eller c. ovarii (www.dbcg.dk). Værdien af screening og profylakse er med få undtagelser ikke dokumenteret i randomiserede forsøg, og både danske og internationale retningslinjer er til dels i stedet baseret på ekspertudsagn. Klinisk mammografi anbefales som screeningsmetode til kvinder, men tidspunktet for første mammografi og intervallerne mellem screeningerne afhænger af, om kvinden tilhører høj- eller moderatrisikogruppen. Det er usikkert, om profylaktisk mastektomi medfører en overlevelsesgevinst, men patientserier og retrospektive opgørelser har vist en reduktion i risikoen for at få brystkræft på mere end 90% [9]. Hos præmenopausale kvinder reducerer profylaktisk bilateral salpingo-ooforektomi (BSO) risikoen for c. mammae [10]. Der er således ikke tilstrækkelig evidens til at anbefale profylaktisk mastektomi, men ønsket om profylaktisk mastektomi efterkommes hos kvinder med en høj livstidsrisiko efter et gennemført genetisk rådgivningsforløb.

Kvinder, der er bærere af sygdomsdisponerende mutationer i BRCA1 - og BRCA2 -generne eller som tilhører højrisikofamilier med forekomst af c. ovarii, har i Danmark mulighed for en årlig screening med CA125 og vaginal ultralydskanning. Værdien af screening for c. ovarii er dog usikker, og informationen om fordele og ulemper er tilsvarende kompleks. Resultaterne af flere retrospektive undersøgelser og en mindre prospektiv patientserie tyder på, at profylaktisk BSO reducerer risikoen for at få c. ovarii og c. salpinges med mere end 90% [10]. Risikoen for at få peritoneal cancer er dog formentlig uændret med en livstidsrisiko på op til 5% på trods af profylaktisk BSO.

Vejledende henvisningskriterier

Som led i de nationale retningslinjer for arvelig c. mammae et c. ovarii har DBCG's Genetiske udvalg beskrevet proceduren for genetisk udredning, risikovurdering, rådgivning, testning og klinisk opfølgning (www.dbcg.dk). Herunder er der også beskrevet vejledende henvisningskriterier og etiske aspekter. Der er etableret en patientforening: Foreningen for arvelig bryst- og æggestokkræft (HBOC) (www.hboc.dk).

Konklusion

Håndtering af arvelig c. mammae et ovarii omhandler især tre aspekter: identifikation af risikopersoner ved genetisk udredning og risikovurdering, genetisk testning og klinisk intervention mhp. at reducere dødeligheden af de to sygdomme. Hvis der ved genetisk testning påvises en mutation, fører det til en mere nøjagtig vurdering af familiens risiko og tilbud om præsymptomatisk gentestning af raske familiemedlemmer, hvorved det vil vise sig, at ca. 50 % ikke har mutationen og dermed har samme cancerrisiko som resten af befolkningen. I udenlandske opgørelser har man påvist, at klinisk intervention kan reducere incidensen af c. mammae og c. ovarii (eller medføre tidligere diagnostik af c. mammae) hos genetisk disponerende kvinder. Håbet er, at der på baggrund af afdækning af de molekylære mekanismer bag tumorgenesen kan udvikles mere effektive muligheder for forebyggelse hos denne gruppe patienter.


Anne-Marie A. Gerdes , Afdeling for Biokemi, Farmakologi og Genetik, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.
E-mail: anne-marie.gerdes@ouh.fyns-amt.dk

Antaget: 3. februar 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet



Summary

Summary Inherited breast and ovarian cancers Ugeskr Læger 2006;168(24):2367-2369 Most breast and ovarian cancers are sporadic, but approximately 5% are the result of inherited predisposition. Patients and their families may, through genetic risk assessment, be classified as subject to hereditary breast and/or ovarian cancers with an autosomal dominant inheritance. Mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes have been identified in most breast and ovarian cancer families, although other genes may be involved. National guidelines for clinical intervention in the cases of high-risk individuals have been established.

Referencer

  1. Pharoah PD, Day NE, Duffy S et al. Family history and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 1997;71:800-9.
  2. Stratton JF, Pharoah P, Smith SK et al. A systematic review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:493-9.
  3. Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer -- analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med 2000;343:78-85.
  4. Sijmons RH, Boonstra AE, Reefhuis J et al. Accuracy of family history of cancer: clinical genetic implications. Eur J Hum Genet 2000;8:181-6.
  5. Claus EB, Risch N, Thompson WD. Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer. Cancer 1994;73:643-51.
  6. Gerdes AM, Crüger DG, Thomassen M et al. Evaluation of two different models to predict the frequency of BRCA1 and BRCA2 mutations in a cohort of Danish hereditary breast-ovarian cancer families. Clin Genet 2006;69: 171-8.
  7. King MC, Marks JH, Mandell JB. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003;302:643-6.
  8. Lakhani SR, Gusterson BA, Jacquemier J et al. The pathology of familial breast cancer: histological features of cancers in families not attributable to mutations in BRCA1 or BRCA2. Clin Cancer Res 2000;6:782-9.
  9. Meijers-Heijboer H, van GB, van Putten WL et al. Breast cancer after prophy-lactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001;345:159-64.
  10. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002;346: 1609-15.