Arvelig kolorektal cancer

Kolorektal cancer (KRC) er hyppig i Danmark, og livstidsrisikoen er 4-6%. Ætiologien er heterogen, og både miljø og genetiske faktorer har betydning. De hyppigste former for arvelig KRC er hereditær non-polyposis kolorektal cancer (HNPCC) og familiær adenomatøs polypose (FAP), hvor livstidsrisikoen for KRC er 80-100% hos genbærere. Polypose manifesterer sig med multiple adenomer i rectum, hvorfor diagnosen kan stilles ved sigmoideoskopi på den enkelte patient. HNPCC udgør et væsentligt større klinisk problem, da diagnosen ikke kan stilles hos den enkelte patient pga. manglende fænotypiske karakteristika, men må baseres på forekomsten af kræft i familien og stamtræsvurdering (Figur 1 ).

Hereditær non-polyposis kolorektal cancer

HNPCC-patienter er ofte unge (mediant 45-50 år) med øget forekomst af højresidig coloncancer og flere synkrone KRC'ere hos 9-22% og metakron KRC hos 17% og 50% efter henholdsvis ti år og 30 år. Prognosen for KRC i HNPCC-familier er bedre end for sporadisk KRC, og femårsoverlevelsen er steget signifikant i takt med større opmærksomhed, registrering, opsporing og screening [1, 2]. Hyppigheden af HNPCC varierer fra 2- 5% af alle KRC [3-5].

Der er øget forekomst af ekstrakoloniske cancere i endometriet, de øvre urinveje, ventriklen, tyndtarmen, ovarierne, galdevejene og hjernen samt større adenomer, der er mere villøse og dysplastiske end sporadiske adenomer. Tumorerne har ofte DNA-mikrosatellitinstabilitet (MSI) og manglende proteinekspression af mismatch repair-gener (MMR-gener). Jo flere af ovennævnte karakteristika der observeres, jo større er sandsynligheden for HNPCC [1].

HNPCC defineres til forskningsbrug ved Amsterdam I- og II-kriterierne, som dog er for snævre til identifikation af alle højrisikogrupper, og beslutningen om screening er derfor en vurderingssag (Tabel 1 ).

Familiær adenomatøs polypose

FAP er karakteriseret ved udvikling af fra 100 til flere tusinde kolorektale polypper (adenomer) i 10-20-års-alderen og ved ekstrakoloniske manifestationer: desmoider i bugvæggen eller intraabdominalt, ventrikelpolypper (fundic gland polyposis ), duodenale adenomer, osteomer og epidermoidcyster. Incidensen er ca. 1:7.000 fødsler pr. år, svarende til 5-10 nye FAP-tilfælde. Under 0,1% af KRC i Danmark skyldes FAP [6].

Polypose giver oftest ingen symptomer. Blødning, slimafgang per anum, diare og lette abdominalsmerter ses dog - især ved KRC, som udvikles hos alle, hvis de ikke behandles. Kun 3% af de asymptomatiske polyposepatienter har KRC ved diagnose af FAP som følge af screening, mens hyppigheden er 67% blandt patienter, der er diagnosticeret pga. symptomer. Desmoider og duodenalt karcinom er nu til dags de hyppigste dødsårsager [6].

Klinisk stilles diagnosen ved sigmoideoskopi og histologisk undersøgelse af polypperne, og videre udredning omfatter koloskopi og gastroskopi. Ved mistanke om desmoid udføres der computertomografi og biopsi.

Moderat risiko for arvelig KRC

Ud over HNPCC og FAP er arvelige faktorer formentlig medvirkende til udviklingen af en tredjedel af alle KRC'ere. Livstidsrisikoen for KRC stiger med antal KRC-patienter i familien - den er let forøget ved et KRC-tilfælde og er på 17% i familier med to KRC-tilfælde. Screeningsprogrammer varierer nationalt og internationalt [5, 7].

Danish Colorectal Cancer Group anbefaler colonscreening i familier med en ung KRC-patient (diagnosealder < 50 år) og familier med to direkte beslægtede KRC-patienter i samme familiegren uanset diagnosealder.

Arvegang og gendiagnostik

HNPCC og FAP er autosomalt dominante sygdomme og genbæreres børn har 50% risiko for at arve familiens mutation (genfejl) og dermed høj livstidsrisiko for KRC. Sygdomsdisponerende mutationer er identificeret i APC-genet ved FAP og i MMR-generne (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 ) ved HNPCC. MMR-generne sørger for reparation af DNA-fejl opstået under celledeling. Fejl i de simple, ikkekodende DNA-sekvenser betegnes mikrosatellitinstabilitet (MSI). MSI-analyse af tumorer er resursekrævende og anvendes primært til forskning. Immunhistokemisk påvisning af ekspression af MMR-proteiner i tumor anvendes rutinemæssigt. Begge analyser er indikatorer for HNPCC, men kan ikke anvendes til at stille diagnosen med.

En sygdomsdisponerende mutation i et MMR-gen eller APC-gen er ultimativt bevis på HNPCC eller FAP. Analyserne er resursekrævende med isolering og opformering af DNA fra en blodprøve på et afficeret familiemedlem og efterfølgende polymerasekædereaktionssekventering og deletionsanalyse. Påvises der mutation, kan de øvrige familiemedlemmer tilbydes gentest, og ikkegenbærere kan afslutte screening. Er gentest ikke mulig, må alle risikopersoner tilbydes klinisk screening.

Forebyggelse

Adenom-karcinom-udviklingen tager 5-10 år og er accelereret hos arveligt disponerede, men kan reduceres ved successiv adenomfjernelse. Risikopersoner er afficerede personer og deres førstegradsslægtninge (direkte blodsbeslægtede) og personer med påvist mutation. Der ses sjældent overspringende generationer, hvorfor screening af andengradsslægtninge ikke anbefales.

Hereditær non-polyposis kolorektal cancer

I HNPCC-familier anbefales det at udføre koloskopi, gynækologiske undersøgelser med vaginal ultralydskanning, urincytologi og urinstiks hvert andet år fra 25-års-alderen (Tabel 2 ). Koloskopiscreening i HNPCC-familier reducerer forekomsten af KRC med 62% [8]. Ved diagnosticeret KRC anbefales pga. risikoen for metakron KRC subtotal kolektomi med ileorektal anastomose (IRA) eller proktokolektomi. Efter IRA udføres der regelmæssigt endoskopisk kontrol af tilbageværende colon-rectum. Ved operation for KRC kan profylaktisk hysterektomi og ooforektomi overvejes hos kvinder, der ikke ønsker flere børn.

Late onset -familier har sen debut af KRC og sjældent ekstrakoloniske cancere. Screening omfatter derfor kun koloskopi fra 45-års-alderen. Der er ikke evidens for subtotal kolektomi eller proktokolektomi ved operation for KRC.

Ved colonscreening i danske HNPCC-familier fandt man asymptomatisk neoplasi i knap en femtedel af undersøgelserne hos godt en fjerdedel af de undersøgte. Af de fundne KRC'ere var 77% Dukes' stadium A elle r B, hvilket er betydelig hyppigere end ved symptomgivende sporadisk KRC og formentlig også hyppigere end ved befolkningsscreening. Knap to tredjedele af KRC'erne og godt en tredjedel af adenomerne fandtes i højre colonhalvdel, hvorfor koloskopi skal gennemføres til caecums bund. Screening er relevant også selv om de strikte Amsterdam-kriterier ikke er opfyldte [3].

Familiær adenomatøs polypose

Når polypose konstateres hos en patient, skal risikopersoner i familien undersøges profylaktisk. I familier med kendt mutation følges genbærere med sigmoideoskopi til adenomudvikling, og i familier uden kendt mutation følges risikopersoner med sigmoideoskopi fra tiårsalderen (Tabel 2). Behandlingen omfatter sædvanligvis kolektomi i 15-18-års-alderen. Hos patienter med et beskedent antal rectumpolypper og en fredelig fænotype i familien udføres kolektomi og IRA. Hos næsten alle andre patienter udføres proktokolektomi med ileoanal pouch , mens permanent ileostomi kun anvendes ved sfinkterinsufficiens eller lav rectumcancer [9].

Der udføres livslang endoskopisk kontrol af rectum efter kolektomi og IRA med destruktion af større polypper pga. cancerrisiko, og stigende adenomatose behandles evt. med celecoxib (Onsenal) eller med reoperation med proktektomi og ileoanal pouch. Duodenal adenomatose følges med regelmæssig gastroskopi og multiple biopsier, og svær adenomatose forsøges behandlet med celecoxib. Hvis dette ikke har effekt, kan operation med pancreasbevarende duodenektomi komme på tale [10]. Desmoider i bugvæggen kan excideres, mens intraabdominale primært behandles medicinsk-onkologisk.

Moderat risiko

Familier med moderat risiko for arvelig KRC anbefales koloskopi alternativt sigmoideoskopi + Hemoccult Sensa hvert femte år begyndende ti år før debutalderen hos yngste KRC-patient (Tabel 2).

Registrering

HNPCC-registret og Polyposeregistret er landsdækkende offentlige databaser, hvor epidemiologiske, kliniske og molekylærgenetiske data på danske HNPCC- og FAP-familier registreres, for at man kan koordinere og sikre behandlingstilbud til familiemedlemmerne. Overordnet er formålet at forbedre prognosen og evaluere den nationale screeningseffekt med løbende revidering af programmerne.

HNPCC-registret blev etableret i 1991 og omfatter nu oplysninger om 1.400 familier. Det er sandsynligt, af KRC nedarves på baggrund af HNPCC i omkring 600 af disse familier, der omfatter 4.100 nulevende risikopersoner. Skønsmæssigt er en fjerdedel til en femtedel af de danske HNPCC-familier identificeret. Polyposeregistret blev etableret i 1971 og omfatter nu 173 familier med 455 polyposepatienter, hvoraf 243 er i live. Registreringskompletheden er næsten 100% [2].

Konklusion

Colonscreening i familier, der er arveligt disponeret for KRC, kan reducere både forekomsten og mortaliteten af KRC. Polyposeregistrets arbejde har således reduceret prævalensen af KRC ved FAP med 55%, og overlevelsen er forbedret væsentligt [3]. Erfaringer fra HNPCC-registret viser siden 1990 en signifikant bedre overlevelse efter KRC, og 77% af de KRC'ere, der blev fundet ved screening var i et lokaliseret stadium. Koloskopisk screening i HNPCC-familier er omkostningseffektiv og reducerer forekomsten af KRC med over 60% samt nedsætter mortaliteten. Screening er relevant, også selv om Amsterdam-kriterierne ikke er opfyldt [3].

Det anbefales at fortsætte den centrale registrering i HNPCC-registret og Polyposeregistret for kontinuerligt at evaluere den nationale effekt af opsporing og screening i forskellige højrisikogrupper.

Inge T. Bernstein, HNPCC-registret,

Gastroenheden 435,
H:S Hvidovre Hospital, Kettegaard Allé, DK-2650 Hvidovre.
E-mail: inge.bernstein@hh.hosp.dk

Antaget: 11. juni 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet