Content area

|
|

Arvelig prædisposition til myeloid neoplasi hos voksne

Forfatter(e)

Nikolaj Juul Nitschke1, Mette Klarskov Andersen2 & Kirsten Grønbæk1

1) Klinik for Blodsygdomme, Københavns Universitetshospital – Rigshospitalet, 2) Klinisk Genetik, Københavns Universitetshospital – Rigshospitalet

Ugeskr Læger 2021;183:V04210346

I lang tid har opfattelsen været, at myeloid neoplasi (MN) opstår sporadisk med ukendt ætiologi, fraset udvikling af myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML) efter kemo-/stråleterapi. I takt med den hastige udvikling af next generation-sekventering (NGS) har det vist sig, at en undergruppe af patienter har germline-varianter, der er associeret med en øget risiko for udvikling af MN, hvilket internationalt betegnes som hereditary myeloid neoplasms (hMN). Det er primært risikoen for udvikling af MDS og AML, som er øget. Patogene germline-varianter er i de seneste år identificeret i adskillige gener såsom GATA2, ETV6, DDX41 og SAMD9L [1-4]. Incidensen af AML og MDS var hhv. 173 og 252 i Danmark i 2018 [5], og det estimeres, at ca. 10% af disse havde en patogen germline-variant [6-8]. Livstidsrisikoen for at udvikle MDS og AML spænder fra 10% til 90%, afhængigt af det involverede gen, typen af variant og modificerende, ukendte faktorer [9, 10]. I 2016 inkluderede WHO prædisposition til MN som en selvstændig sygdomsenhed i deres klassifikation [11]. I 2019 udgav Nordic MDS Group (NMDSG) en guideline til identifikation, diagnostik og behandling af patienter med hMN [9].

Hovedbudskaber

  • Arvelig prædisposition til myeloid neoplasi (hMN) formodes at være underdiagnosticeret.

  • Påvisning af hMN er en udfordring, derfor er det vigtigt at have fokus på familieanamnese og symptomer, der tyder på hMN.

  • Identifikation af hMN har væsentlige kliniske konsekvenser, bl.a. i forhold til behandlingsvalg.

Påvisning af hMN er yderst udfordrende, da den kliniske præsentation ikke nødvendigvis adskiller sig fra sporadiske tilfælde af MN. Familieanamnesen kan være upåfaldende, og de ekstrahæmatopoietiske manifestationer ved f.eks. telomersygdomme (TBD), GATA2-defekt eller Fanconis anæmi (FA) kan være nemme at overse [12]. Det formodes derfor, at hMN er underdiagnosticeret. Påvisning af hMN kan have afgørende kliniske implikationer bl.a. ved donorselektion til allogen knoglemarvstransplantation (alloHSCT), valg af konditioneringsregime og tilbud om relevant kontrol. En diagnose kan samtidig give den enkelte patient og dennes familie en forklaring på sygdommen, åbne muligheden for genetisk rådgivning og udpege familiemedlemmer med risiko for arvelig sygdom.

I denne artikel vil vi give en introduktion til, hvornår man skal have mistanke om hMN, et indblik i sygdomsmekanismerne samt, hvordan man kan diagnosticere og behandle patienter med hMN.

DIAGNOSTIK AF ARVELIG PRÆDISPOSITION TIL MYELOID NEOPLASI

Hvem skal testes?

Det er svært at lave en strømlinet algoritme for udredning af hMN, da de enkelte sygdomme er vidt forskellige (Tabel 1). Generelt er det vigtigt med en grundig familieanamnese, inkl. optegning af stamtræ, opmærksomhed på tidlig debut af sygdom, grundig gennemgang af medicinsk historik samt objektiv undersøgelse. Et mere systematisk spørgeskema om symptomer i relation til hMN er udformet af Churpek et al [12]. NMDSG har opstillet følgende kriterier for, hvem der bør henvises til genetisk udredning [9]: 1) Patienter med MN og en familieanamnese, der tyder på arvelig sygdom, eller patienter med symptomer, der giver mistanke om et syndrom, der er associeret med hMN (Tabel 2). 2) Patienter med MN hvor den diagnostiske udredning har afsløret mutationer i tumorvæv, som kunne være germline (nærheterozygot variant allelfrekvens (VAF) 40-60%, eller nærhomozygot VAF over 90%). Det drejer sig bl.a. om mutationer i RUNX1, ETV6, DDX41, GATA2 og TP53, der kan være af såvel somatisk som germline-oprindelse. 3) Patienter, som ikke opfylder de første to kriterier, men som har MDS eller AML med aberration af kromosom 7 diagnosticeret, inden de fyldte 50 år.

NMDSG påpeger, at der er begrænsninger ved disse kriterier, da endnu ukendte patogene varianter ikke nødvendigvis passer med kriterierne. Samtidig er grænsen på 50 år arbitrær, da nogle tilstande har senere debut, f.eks. prædisposition med mutation i DDX41 [13]. Ved stærk klinisk mistanke om en prædispositionstilstand er det vigtigt at henvise patienterne til udredning, uanset opfyldte kriterier.

Hvordan skal man teste?

For at stille diagnosen hMN anbefales panelbaseret NGS, da det a priori er svært at adskille flere af tilstandene. Det skal suppleres med undersøgelse for kopiantal forandringer fundet ved f.eks. array-komparativ genhybridisering, single nucleotid polymorphism array eller multiplex ligation probe-amplifikation. Derved identificeres såvel punktmutationer som større deletioner/insertioner. I Danmark bruges der p.t. et panel på 80 gener. Da erhvervede mutationer i tumorvæv kan opnå VAF som ved germline-mutationer, er det vigtigt, at test bliver udført på tumorfrit væv. Det optimale er fibroblaster dyrket fra hudbiopsi, hvilket tager op til 12 uger, inklusive sekventering. Ved behov for hurtigt svar kan man bruge spyt, kindskrab eller hudbiopsi uden dyrkning med risiko for kontamination med tumorvæv. En stor udfordring ved den genetiske testning er fundet af nye varianter af ukendt signifikans (VUS). For at fastlægge betydningen af en VUS ser man i dag på den rapporterede patogenitet i forskellige databaser, frekvensen i baggrundsbefolkningen, typen af variant (nonsense eller frameshift er oftest patogene), variantens effekt på mRNA-ekspression i in vitro-assays samt in silico-prædikation af patogenitet. For nylig er hMN udpeget til helgenomsekventering (WGS) via Nationalt Genom Center, og det forventes på længere sigt at blive en del af den diagnostiske udredning. Dette vil bevirke fund af endnu flere VUS’er, og derfor er sideløbende udvikling af solide værktøjer til funktionel karakterisering af VUS vigtig.

Hvem bestiller test?

Det anbefales, at genetisk diagnostik bliver faciliteret af personale med kendskab til de forskellige syndromer, og patienterne bør sideløbende tilbydes genetisk udredning og rådgivning. For nuværende bestilles diagnostik på klinisk genetiske afdelinger samt af hæmatologer og pædiatere, der til daglig arbejder med de beskrevne tilstande.

SPECIFIKKE SYNDROMER

I Tabel 1 har vi opsummeret de forskellige syndromer, som er associeret til hMN. Denne liste udvides, og mange af tilføjelserne er kommet i de seneste fem år. Der er forskellige måder at gruppere syndromerne på; her følges WHO’s tre kategorier: 1) syndromer uden præeksisterende organdysfunktion, 2) syndromer med præeksisterende trombocytdysfunktion og 3) syndromer med præeksisterende organdysfunktion samt en gruppe gener, som i nye studier formodes at være associeret til udvikling af MN [14, 15]. Pga. pladsmangel kan vi ikke gennemgå alle syndromer, men for at illustrere, hvordan en tilstand med germline-mutationer udvikler sig til malignitet, vil vi kort gennemgå sygdomsmekanismen ved patogene varianter i SAMD9L og CEBPA (Figur 1).

SAMD9Ls eksakte funktion er endnu ukendt, men i hæmatopoietisk væv har man påvist, at det fungerer antiproliferativt bl.a. gennem nedbrydning af cytokinreceptorer [16]. I 2017 blev aktiverende mutationer i SAMD9L på kromosom 7q koblet til ataksi-pancytopeni-syndromet. I 2019 påviste Tesi et al [3], at aktiverende mutationer i SAMD9L medfører et stærkt selektionspres ved f.eks. infektion med øget behov for hæmatopoiese. Ved selektion for kloner med aberration i kromosom 7 udvikles der MDS. Ved selektion for kloner med en somatisk trunkerende mutation i den syge allel eller duplikation af den raske allel gennem mekanismen uniparental disomi sker der normalisering af hæmatopoiesen (Figur 1A). Sygdomsmekanismen formodes at være den samme for SAMD9.

AML med biallellisk CEBPA-mutation er en unik subtype af AML, og op mod 10% af patienter med muteret CEBPA AML vil have en germline-CEBPA-variant. Oftest er germline-varianten lokaliseret i den N-terminale ende, men der er også observeret enkelte familier med en germline-variant i den C-terminale ende. Det drejer sig oftest om nonsense- eller frameshift-mutationer, som medfører trunkering af proteinet. Udvikling af AML sker ofte uden forudgående cytopeni i anden og tredje dekade af livet, og man formoder, at det skyldes, at der erhverves en ny trunkerende mutation i den raske allel, oftest i den C-terminale ende (Figur 1B). Sygdommen har en god prognose ved behandling med kemoterapi alene. Tawana et al påviste overraskende, at et relaps hos patienter med germline-mutation i CEBPA oftest er et pseudorelaps, dvs. at der opstår en ny AML-klon med en molekylær profil, som adskiller sig fra den primære AML-klon [17].

MONITORERING OG BEHANDLING AF PATIENTER MED PRÆDISPOSITION TIL MYELOID NEOPLASI

Baselineundersøgelser

Generelt anbefales det, at baselineundersøgelser inkluderer blodprøver til undersøgelse for hæmoglobinniveau, trombocyttal, leukocytniveau, og differentialtælling samt knoglemarvsprøve inkl. biopsi for at udelukke manifest MDS eller knoglemarvssvigt. Derudover anbefales det at lave cytogenetisk analyse og teste for somatiske mutationer for at undersøge, om der findes distinkte subpopulationer i knoglemarven, også kaldet klonal hæmatopoiese. Klonal hæmatopoiese er forbundet med øget risiko for udvikling af MDS og AML bl.a. hos bærere af mutationer i RUNX1 og GATA2 [18-21]. Det er værd at bemærke, at bærere af ANKRD26, RUNX1 og ETV6 kan have trombocytopeni uden MDS samt have øget risiko for blødning trods normale trombocytværdier.

Opfølgning

Opfølgning af de enkelte prædispositionstilstande skal tilrettelægges ud fra eksisterende viden og konsensusguidelines. NMDSG anbefaler, at blodprøver gentages hver sjette måned, især ved højrisikosyndromer som GATA2, RUNX1 eller FA [9]. NMDSG anbefaler ikke rutineknoglemarvspunktur. Godley et al anbefaler, at man overvejer årlig knoglemarvsprøve hos højrisikopatienter ud fra argumentet om, at mutationsdetektion er mere sensitiv i knoglemarven end i blod. Ved fund af en lavrisikoklon anbefaler Godley et al, at man gentager blodprøverne efter en måned og knoglemarvsundersøgelsen efter 3-12 måneder.

Hvis der observeres tiltagende cytopeni i blodprøverne, skal de gentages efter et par uger, og ved manglende bedring skal der tages en ny knoglemarvsprøve. Ved markante fald i de hæmatologiske værdier anbefales det at tage en ny knoglemarvsprøve uden observation.

Behandling

Behandlingen af patienter med prædisposition og MN adskiller sig på visse punkter fra standardbehandlingen af patienter med MN. Hovedparten af patienterne med prædisposition og malignitet behandles med alloHSCT, som er den eneste kurative behandling. Hos patienter med germline-varianter i CEBPA er der dog ikke absolut indikation for alloHSCT pga. den gode respons på kemoterapi [22]. I visse tilfælde kan alloHSCT overvejes før udvikling af malignitet, f.eks. ved tiltagende hypocellulær marv med alvorlige infektioner eller ved svær organdysfunktion, som kan bedres efter alloHSCT, f.eks. svær pulmonær alveolær proteinose ved GATA2-defekt [23].

En rask mutationsbærer i familien skal undgås som donor til alloHSCT pga. øget risiko for graftsvigt eller donorderiveret leukæmi [24-26]. Der kan desuden være behov for et mildere konditioneringsregime ved TBD og FA inden alloHSCT pga. øget risiko for toksicitet [27].

NYT DANSK FORSKNINGSPROJEKT

For at vurdere, hvilken betydning hMN har hos voksne, har vi sammen med kolleger fra hele landet taget initiativ til et nationalt forskningsprojekt. Vi vil i projektet inkludere alle, som opfylder NMDSG-kriterierne for genetisk testning, samt voksne patienter, som er under 50 år og har MDS. Med et landsdækkende hMN-register, genetiske analyser samt funktionelle assays håber vi på at øge fokus og viden om hMN samt at optimere og ensrette håndteringen af patienterne med disse lidelser.

KONKLUSION

Arvelig prædisposition til MN er en diagnose, som kræver særlig opmærksomhed, da tilstanden skal behandles væsentligt anderledes end sporadisk MN. I denne artikel har vi gennemgået, hvornår og hvordan hMN skal udredes, og hvilke konsekvenser diagnosen har. Der er stadig begrænset viden om disse tilstande, og det er derfor afgørende at øge fokus i både den kliniske hverdag og forskningen. I de fleste studier har man undersøgt mindre, selekterede kohorter med targeteret sekventering eller exomsekventering. Der er derfor et stort behov for større studier af uselekterede kohorter for nærmere at fastlægge prævalensen af hMN samt benyttelse af WGS og optimerede funktionelle analyser for at kortlægge strukturelle variationer og varianter i ikkekodende regioner, som prædisponerer til MN. På længere sigt kan øget viden om hMN bane vejen for targeteret behandling og bidrage til den generelle forståelse af, hvorfor patienter udvikler hæmatologisk malignitet.



Korrespondance Kirsten Grønbæk. E-mail: kirsten.groenbaek@regionh.dk
Antaget 4. juni 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 18. oktober 2021
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V04210346

Reference: 
UgeskrLæger2021;183:V04210346
Blad nummer: 
Germ line predisposition for myeloid neoplasia in adults

Nikolaj Juul Nitschke, Mette Klarskov Andersen & Kirsten Grønbæk

Ugeskr Læger 2021;183:V04210346

Myeloid neoplasms with germ line predisposition (hMN) are likely underdiagnosed and are estimated to constitute a substantial fraction of patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia. Correct diagnosis of hMN is vital, as it can influence treatment decisions, facilitate genetic counselling and help identify family members at risk. In this review, we describe the symptoms associated with hMN and present an example of the underlying molecular mechanism. Furthermore, we summarise the current knowledge and recommendations for diagnosis, surveillance and treatment of hMN.

Referencer

  1. Wlodarski MW, Hirabayashi S, Pastor V et al. Prevalence, clinical characteristics, and prognosis of GATA2-related myelodysplastic syndromes in children and adolescents. Blood 2016;127:1387-97.

  2. Lewinsohn M, Brown AL, Weinel LM et al. Novel germ line DDX41 mutations define families with a lower age of MDS/AML onset and lymphoid malignancies. Blood 2016;127:1017-23.

  3. Tesi B, Davidsson J, Voss M et al. Gain-of-function SAMD9L mutations cause a syndrome of cytopenia, immunodeficiency, MDS, and neurological symptoms. Blood 2017;129:2266-79.

  4. Moriyama T, Metzger ML, Wu G et al. Germline genetic variation in ETV6 and risk of childhood acute lymphoblastic leukaemia: a systematic genetic study. Lancet Oncol 2015;16:1659-66.

  5. Engholm G, Ferlay J, Christensen N et al. NORDCAN – a Nordic tool for cancer information, planning, quality control and research. Acta Oncol 2010;49:725-36.

  6. Wartiovaara-Kautto U, Hirvonen EAM, Pitkänen E et al. Germline alterations in a consecutive series of acute myeloid leukemia. Leukemia 2018;32:2282-5.

  7. Lu C, Xie M, Wendl MC et al. Patterns and functional implications of rare germline variants across 12 cancer types. Nat Commun 2015;6:1-13.

  8. Drazer MW, Kadri S, Sukhanova M et al. Prognostic tumor sequencing panels frequently identify germ line variants associated with hereditary hematopoietic malignancies. Blood Adv 2018;2:146-50.

  9. Baliakas P, Tesi B, Wartiovaara-Kautto U et al. Nordic guidelines for germline predisposition to myeloid neoplasms in adults. HemaSphere 2019;3:e321.

  10. Babushok DV, Bessler M, Olson TS. Genetic predisposition to myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in children and young adults. Leuk Lymphoma 2016;57:520-36.

  11. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127:2391-405.

  12. Churpek JE, Godley LA. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood 2016;128:1800-13.

  13. Polprasert C, Schulze I, Sekeres MA et al. Inherited and somatic defects in DDX41 in myeloid neoplasms. Cancer Cell 2015;27:658-70.

  14. Rio-Machin A, Vulliamy T, Hug N et al. The complex genetic landscape of familial MDS and AML reveals pathogenic germline variants. Nat Commun 2020;11:1-12.

  15. Toufektchan E, Lejour V, Durand R et al. Germline mutation of MDM4, a major p53 regulator, in a familial syndrome of defective telomere maintenance. Sci Adv 2020;6:1-14.

  16. Nagamachi A, Matsui H, Asou H et al. Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. Cancer Cell 2013;24:305-17.

  17. Tawana K, Rio-Machin A, Preudhomme C et al. Familial CEBPA-mutated acute myeloid leukemia. Semin Hematol 2017;54:87-93.

  18. West RR, Hsu AP, Holland SM et al. Acquired ASXL1 mutations are common in patients with inherited GATA2 mutations and correlate with myeloid transformation. Haematologica 2014;99:276-81.

  19. Churpek JE, Pyrtel K, Kanchi KL et al. Genomic analysis of germ line and somatic variants in familial myelodysplasia/acute myeloid leukemia. Blood 2015;126:2484-90.

  20. Wang X, Muramatsu H, Okuno Y et al. GATA2 and secondary mutations in familial myelodysplastic syndromes and pediatric myeloid malignancies. Haematologica 2015;100:e398-e401.

  21. Al Seraihi AF, Rio-Machin A, Tawana K et al. GATA2 monoallelic expression underlies reduced penetrance in inherited GATA2-mutated MDS/AML. Leukemia 2018;32:2502-7.

  22. Tawana K, Wang J, Renneville A et al. Disease evolution and outcomes in familial AML with germline CEBPA mutations. Blood 2015;126:1214-23.

  23. McReynolds LJ, Calvo KR, Holland SM. Germline GATA2 mutation and bone marrow failure. Hematol Oncol 2018;32:713-28.

  24. Xiao H, Shi J, Luo Y et al. First report of multiple CEBPA mutations contributing to donor origin of leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2011;117:5257-60.

  25. Kobayashi S, Kobayashi A, Osawa Y et al. Donor cell leukemia arising from preleukemic clones with a novel germline DDX41 mutation after allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia 2017;31:1020-2.

  26. Galera P, Hsu AP, Wang W et al. Donor-derived MDS/AML in families with germline GATA2 mutation. Blood 2018;132:1994-8.

  27. Alter BP. Inherited bone marrow failure syndromes: considerations pre- and posttransplant. Blood 2017;130:2257-64.

Right side

af Tomas Christensen Kjær | 02/12
5 kommentarer
af Eva Bjerre Søndergaard | 30/11
4 kommentarer
af Ulla Hørding | 30/11
2 kommentarer
af Hans Petter Hougen | 29/11
2 kommentarer
af Thorkil Poulsen | 29/11
1 Kommentar
af Erik Sloth | 22/11
1 Kommentar