Arvelig prædisposition til myeloid neoplasi hos voksne

I lang tid har opfattelsen været, at myeloid neoplasi (MN) opstår sporadisk med ukendt ætiologi, fraset udvikling af myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML) efter kemo-/stråleterapi. I takt med den hastige udvikling af next generation-sekventering (NGS) har det vist sig, at en undergruppe af patienter har germline-varianter, der er associeret med en øget risiko for udvikling af MN, hvilket internationalt betegnes som hereditary myeloid neoplasms (hMN). Det er primært risikoen for udvikling af MDS og AML, som er øget. Patogene germline-varianter er i de seneste år identificeret i adskillige gener såsom GATA2, ETV6, DDX41 og SAMD9L [1-4]. Incidensen af AML og MDS var hhv. 173 og 252 i Danmark i 2018 [5], og det estimeres, at ca. 10% af disse havde en patogen germline-variant [6-8]. Livstidsrisikoen for at udvikle MDS og AML spænder fra 10% til 90%, afhængigt af det involverede gen, typen af variant og modificerende, ukendte faktorer [9, 10]. I 2016 inkluderede WHO prædisposition til MN som en selvstændig sygdomsenhed i deres klassifikation [11]. I 2019 udgav Nordic MDS Group (NMDSG) en guideline til identifikation, diagnostik og behandling af patienter med hMN [9].

Påvisning af hMN er yderst udfordrende, da den kliniske præsentation ikke nødvendigvis adskiller sig fra sporadiske tilfælde af MN. Familieanamnesen kan være upåfaldende, og de ekstrahæmatopoietiske manifestationer ved f.eks. telomersygdomme (TBD), GATA2-defekt eller Fanconis anæmi (FA) kan være nemme at overse [12]. Det formodes derfor, at hMN er underdiagnosticeret. Påvisning af hMN kan have afgørende kliniske implikationer bl.a. ved donorselektion til allogen knoglemarvstransplantation (alloHSCT), valg af konditioneringsregime og tilbud om relevant kontrol. En diagnose kan samtidig give den enkelte patient og dennes familie en forklaring på sygdommen, åbne muligheden for genetisk rådgivning og udpege familiemedlemmer med risiko for arvelig sygdom.

I denne artikel vil vi give en introduktion til, hvornår man skal have mistanke om hMN, et indblik i sygdomsmekanismerne samt, hvordan man kan diagnosticere og behandle patienter med hMN.

DIAGNOSTIK AF ARVELIG PRÆDISPOSITION TIL MYELOID NEOPLASI

Hvem skal testes?

Det er svært at lave en strømlinet algoritme for udredning af hMN, da de enkelte sygdomme er vidt forskellige (Tabel 1). Generelt er det vigtigt med en grundig familieanamnese, inkl. optegning af stamtræ, opmærksomhed på tidlig debut af sygdom, grundig gennemgang af medicinsk historik samt objektiv undersøgelse. Et mere systematisk spørgeskema om symptomer i relation til hMN er udformet af Churpek et al [12]. NMDSG har opstillet følgende kriterier for, hvem der bør henvises til genetisk udredning [9]: 1) Patienter med MN og en familieanamnese, der tyder på arvelig sygdom, eller patienter med symptomer, der giver mistanke om et syndrom, der er associeret med hMN (Tabel 2). 2) Patienter med MN hvor den diagnostiske udredning har afsløret mutationer i tumorvæv, som kunne være germline (nærheterozygot variant allelfrekvens (VAF) 40-60%, eller nærhomozygot VAF over 90%). Det drejer sig bl.a. om mutationer i RUNX1, ETV6, DDX41, GATA2 og TP53, der kan være af såvel somatisk som germline-oprindelse. 3) Patienter, som ikke opfylder de første to kriterier, men som har MDS eller AML med aberration af kromosom 7 diagnosticeret, inden de fyldte 50 år.

NMDSG påpeger, at der er begrænsninger ved disse kriterier, da endnu ukendte patogene varianter ikke nødvendigvis passer med kriterierne. Samtidig er grænsen på 50 år arbitrær, da nogle tilstande har senere debut, f.eks. prædisposition med mutation i DDX41 [13]. Ved stærk klinisk mistanke om en prædispositionstilstand er det vigtigt at henvise patienterne til udredning, uanset opfyldte kriterier.

Hvordan skal man teste?

For at stille diagnosen hMN anbefales panelbaseret NGS, da det a priori er svært at adskille flere af tilstandene. Det skal suppleres med undersøgelse for kopiantal forandringer fundet ved f.eks. array-komparativ genhybridisering, single nucleotid polymorphism array eller multiplex ligation probe-amplifikation. Derved identificeres såvel punktmutationer som større deletioner/insertioner. I Danmark bruges der p.t. et panel på 80 gener. Da erhvervede mutationer i tumorvæv kan opnå VAF som ved germline-mutationer, er det vigtigt, at test bliver udført på tumorfrit væv. Det optimale er fibroblaster dyrket fra hudbiopsi, hvilket tager op til 12 uger, inklusive sekventering. Ved behov for hurtigt svar kan man bruge spyt, kindskrab eller hudbiopsi uden dyrkning med risiko for kontamination med tumorvæv. En stor udfordring ved den genetiske testning er fundet af nye varianter af ukendt signifikans (VUS). For at fastlægge betydningen af en VUS ser man i dag på den rapporterede patogenitet i forskellige databaser, frekvensen i baggrundsbefolkningen, typen af variant (nonsense eller frameshift er oftest patogene), variantens effekt på mRNA-ekspression i in vitro-assays samt in silico-prædikation af patogenitet. For nylig er hMN udpeget til helgenomsekventering (WGS) via Nationalt Genom Center, og det forventes på længere sigt at blive en del af den diagnostiske udredning. Dette vil bevirke fund af endnu flere VUS’er, og derfor er sideløbende udvikling af solide værktøjer til funktionel karakterisering af VUS vigtig.

Hvem bestiller test?

Det anbefales, at genetisk diagnostik bliver faciliteret af personale med kendskab til de forskellige syndromer, og patienterne bør sideløbende tilbydes genetisk udredning og rådgivning. For nuværende bestilles diagnostik på klinisk genetiske afdelinger samt af hæmatologer og pædiatere, der til daglig arbejder med de beskrevne tilstande.

SPECIFIKKE SYNDROMER

I Tabel 1 har vi opsummeret de forskellige syndromer, som er associeret til hMN. Denne liste udvides, og mange af tilføjelserne er kommet i de seneste fem år. Der er forskellige måder at gruppere syndromerne på; her følges WHO’s tre kategorier: 1) syndromer uden præeksisterende organdysfunktion, 2) syndromer med præeksisterende trombocytdysfunktion og 3) syndromer med præeksisterende organdysfunktion samt en gruppe gener, som i nye studier formodes at være associeret til udvikling af MN [14, 15]. Pga. pladsmangel kan vi ikke gennemgå alle syndromer, men for at illustrere, hvordan en tilstand med germline-mutationer udvikler sig til malignitet, vil vi kort gennemgå sygdomsmekanismen ved patogene varianter i SAMD9L og CEBPA (Figur 1).

SAMD9Ls eksakte funktion er endnu ukendt, men i hæmatopoietisk væv har man påvist, at det fungerer antiproliferativt bl.a. gennem nedbrydning af cytokinreceptorer [16]. I 2017 blev aktiverende mutationer i SAMD9L på kromosom 7q koblet til ataksi-pancytopeni-syndromet. I 2019 påviste Tesi et al [3], at aktiverende mutationer i SAMD9L medfører et stærkt selektionspres ved f.eks. infektion med øget behov for hæmatopoiese. Ved selektion for kloner med aberration i kromosom 7 udvikles der MDS. Ved selektion for kloner med en somatisk trunkerende mutation i den syge allel eller duplikation af den raske allel gennem mekanismen uniparental disomi sker der normalisering af hæmatopoiesen (Figur 1A). Sygdomsmekanismen formodes at være den samme for SAMD9.

AML med biallellisk CEBPA-mutation er en unik subtype af AML, og op mod 10% af patienter med muteret CEBPA AML vil have en germline-CEBPA-variant. Oftest er germline-varianten lokaliseret i den N-terminale ende, men der er også observeret enkelte familier med en germline-variant i den C-terminale ende. Det drejer sig oftest om nonsense- eller frameshift-mutationer, som medfører trunkering af proteinet. Udvikling af AML sker ofte uden forudgående cytopeni i anden og tredje dekade af livet, og man formoder, at det skyldes, at der erhverves en ny trunkerende mutation i den raske allel, oftest i den C-terminale ende (Figur 1B). Sygdommen har en god prognose ved behandling med kemoterapi alene. Tawana et al påviste overraskende, at et relaps hos patienter med germline-mutation i CEBPA oftest er et pseudorelaps, dvs. at der opstår en ny AML-klon med en molekylær profil, som adskiller sig fra den primære AML-klon [17].

MONITORERING OG BEHANDLING AF PATIENTER MED PRÆDISPOSITION TIL MYELOID NEOPLASI

Baselineundersøgelser

Generelt anbefales det, at baselineundersøgelser inkluderer blodprøver til undersøgelse for hæmoglobinniveau, trombocyttal, leukocytniveau, og differentialtælling samt knoglemarvsprøve inkl. biopsi for at udelukke manifest MDS eller knoglemarvssvigt. Derudover anbefales det at lave cytogenetisk analyse og teste for somatiske mutationer for at undersøge, om der findes distinkte subpopulationer i knoglemarven, også kaldet klonal hæmatopoiese. Klonal hæmatopoiese er forbundet med øget risiko for udvikling af MDS og AML bl.a. hos bærere af mutationer i RUNX1 og GATA2 [18-21]. Det er værd at bemærke, at bærere af ANKRD26, RUNX1 og ETV6 kan have trombocytopeni uden MDS samt have øget risiko for blødning trods normale trombocytværdier.

Opfølgning

Opfølgning af de enkelte prædispositionstilstande skal tilrettelægges ud fra eksisterende viden og konsensusguidelines. NMDSG anbefaler, at blodprøver gentages hver sjette måned, især ved højrisikosyndromer som GATA2, RUNX1 eller FA[9]. NMDSG anbefaler ikke rutineknoglemarvspunktur. Godley et al anbefaler, at man overvejer årlig knoglemarvsprøve hos højrisikopatienter ud fra argumentet om, at mutationsdetektion er mere sensitiv i knoglemarven end i blod. Ved fund af en lavrisikoklon anbefaler Godley et al, at man gentager blodprøverne efter en måned og knoglemarvsundersøgelsen efter 3-12 måneder.

Hvis der observeres tiltagende cytopeni i blodprøverne, skal de gentages efter et par uger, og ved manglende bedring skal der tages en ny knoglemarvsprøve. Ved markante fald i de hæmatologiske værdier anbefales det at tage en ny knoglemarvsprøve uden observation.

Behandling

Behandlingen af patienter med prædisposition og MN adskiller sig på visse punkter fra standardbehandlingen af patienter med MN. Hovedparten af patienterne med prædisposition og malignitet behandles med alloHSCT, som er den eneste kurative behandling. Hos patienter med germline-varianter i CEBPA er der dog ikke absolut indikation for alloHSCT pga. den gode respons på kemoterapi [22]. I visse tilfælde kan alloHSCT overvejes før udvikling af malignitet, f.eks. ved tiltagende hypocellulær marv med alvorlige infektioner eller ved svær organdysfunktion, som kan bedres efter alloHSCT, f.eks. svær pulmonær alveolær proteinose ved GATA2-defekt [23].

En rask mutationsbærer i familien skal undgås som donor til alloHSCT pga. øget risiko for graftsvigt eller donorderiveret leukæmi [24-26]. Der kan desuden være behov for et mildere konditioneringsregime ved TBD og FA inden alloHSCT pga. øget risiko for toksicitet [27].

NYT DANSK FORSKNINGSPROJEKT

For at vurdere, hvilken betydning hMN har hos voksne, har vi sammen med kolleger fra hele landet taget initiativ til et nationalt forskningsprojekt. Vi vil i projektet inkludere alle, som opfylder NMDSG-kriterierne for genetisk testning, samt voksne patienter, som er under 50 år og har MDS. Med et landsdækkende hMN-register, genetiske analyser samt funktionelle assays håber vi på at øge fokus og viden om hMN samt at optimere og ensrette håndteringen af patienterne med disse lidelser.

KONKLUSION

Arvelig prædisposition til MN er en diagnose, som kræver særlig opmærksomhed, da tilstanden skal behandles væsentligt anderledes end sporadisk MN. I denne artikel har vi gennemgået, hvornår og hvordan hMN skal udredes, og hvilke konsekvenser diagnosen har. Der er stadig begrænset viden om disse tilstande, og det er derfor afgørende at øge fokus i både den kliniske hverdag og forskningen. I de fleste studier har man undersøgt mindre, selekterede kohorter med targeteret sekventering eller exomsekventering. Der er derfor et stort behov for større studier af uselekterede kohorter for nærmere at fastlægge prævalensen af hMN samt benyttelse af WGS og optimerede funktionelle analyser for at kortlægge strukturelle variationer og varianter i ikkekodende regioner, som prædisponerer til MN. På længere sigt kan øget viden om hMN bane vejen for targeteret behandling og bidrage til den generelle forståelse af, hvorfor patienter udvikler hæmatologisk malignitet.

Korrespondance Kirsten Grønbæk. E-mail: kirsten.groenbaek@regionh.dk

Antaget 4. juni 2021

Publiceret på ugeskriftet.dk 18. oktober 2021

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V04210346