Arvelige cancersyndromer

Genetisk betingede sygdomme involverer alle sygdomsenheder, og vores viden om de genetiske mekanismer er øget ganske betragteligt i de senere år. Mange sygdomme kan nu inddeles i genetiske undergrupper, hvor hver undergruppe er karakteriseret ved »sit« kandidatgen. Omvendt ser man også, at sygdomme, som klinisk er forskellige, kan skyldes mutationer i det samme gen, men ofte vil disse mutationer have forskellige effekter på celleniveau (øget vs. nedsat funktion af genproduktet). Transforming growth factor beta receptor 1 (TGFBR1 )-genet er et eksempel på en sådan genotype-fænotype-korrelation. Når TGFBR1 -mutationen er inaktiverende, resulterer det i multiple self-healing squamous epithelioma med keratoakantomer og planocellulære karcinomer. Men når mutationen er aktiverende, resulterer det i Loeys-Dietz' syndrom eller familial thoracic aortic aneurysms and dissections , som er karakteriseret ved marfanoid habitus og torakale aortaaneurismer [1].

Mange cancersyndromer for hver cancer

Arvelige cancersyndromer er eksempel på subklassifikation af sygdomme baseret på den molekylære patogenese. Der ses f.eks. øget risiko for mammacancer ved en række cancersyndromer. Det er karakteristisk, at der kan forekomme øget risiko for flere cancere ved et cancersyndrom (Tabel 1 ), og der er øget hyppighed af bilaterale/synkrone cancere, ofte med tidlig debut. Ved nogle cancersyndromer ses også andre symptomer end cancer som f.eks. Cowdens syndrom, hvor makrocefali og hudmanifestationer er karakteristisk.

Arvegang og penetrans

Langt de fleste cancersyndromer følger autosomal dominant arvegang med nedsat penetrans. De involverede gener er typisk tumorsuppressorgener, hvor den cellulære effekt er recessiv, idet inaktivering af det pågældende gen (haploinsufficiens) ikke i sig selv er tilstrækkeligt til at påvirke den cellulære fænotype. Hertil kræves somatisk inaktivering af den anden allel, og ofte kræves påvirkning af mere end ét gen, for at den maligne transformation sker [2].

Den autosomalt dominante arvegang medfører, at der er 50%'s sandsynlighed for at videregive mutationen ved hver graviditet uafhængigt af fosterets køn. Den nedsatte penetrans medfører, at der ikke er 100%'s risiko for at få cancer, selv om man har arvet den patogenetiske mutation.

Nogle germ line -mutationer medfører en høj penetrans, hvilket i klinisk sammenhæng viser sig som en meget høj livstidsrisiko for cancerudvikling, mens andre mutationer kun medfører en moderat penetrans.

Eksempler på germ line-mutationer, der medfører høj penetrans for mammacancer, er: BRCA1/2, TP53, PTEN, CDH1 og STK11 .

Eksempler på germ line -mutationer, der medfører moderat penetrans for mammacancer, er: ATM, BRIP1, CHEK2, PALB2, NBS1 .

En række andre genetiske faktorer har betydning for udvikling af cancer, og i store internationale konsortier identificeres sådanne faktorer i genome wide association studies (GWAS), hvor forekomsten af en række single nucleotide polymorphisms (SNPs) blandt mutationsbærere sammenlignes med forekomsten hos en kontrolgruppe. En SNP er en variant i et bestemt nukleotid og har oftest ingen klinisk betydning, men kan anvendes som markør for et gen. GWAS kan anvendes til identifikation af modifier -gener, hvor mutationer optræder samtidig med f.eks. BRCA1/2 -mutationer og herved modificerer cancerrisikoen forårsaget af BRCA1/2 -mutationen. Et nyligt identificeret locus på kromosom 19p13 øger risikoen for mammacancer hos BRCA1 -bærere (hazard ratio (HR) 1,26 pr. allel), og dette locus ser også ud til at have betydning for udvikling af tripelnegativ mammacancer (negativ østrogen- og progesteronreceptor og uden HER2 -amplifikation) [3]. Det er endnu uvist, hvilke gener i dette locus som kan være involveret. Et andet eksempel er et locus på kromosom 9p22.2, som reducerer risikoen for ovariecancer hos BRCA1/2 -bærere (HR 0,78 pr. allel) [4]. Kortlægning af disse SNPs er første skridt på vejen til at identificere kandidatgener, hvor der er en årsagssammenhæng til den modificerede cancerrisiko.

Ikkegenetiske faktorer som livsstil og hormonelle faktorer kan også influere på størrelsen af cancerrisici. For BRCA1 -bærere er det påvist, at risikoen for ovariecancer reduceres for hver fuldført graviditet eller ved brug af oral kontraception samt ved ligering af tubae om end i mindre omfang [5]. Anvendelse af oral kontraception før første graviditet ser ud til at øge risikoen for mammacancer hos BRCA1/2 -bærere [6].

Hvordan kan resultater fra genetisk forskning omsættes til klinisk anvendelse?

Når et »nyt« gen er identificeret, vil genetisk diagnostik hurtigt blive implementeret i klinisk praksis, men ofte vil der gå tid, inden der foreligger evidens for den optimale kliniske opfølgning. Det er derfor essentielt, at genetisk diagnostik er forankret i forskningsprojekter, indtil denne evidens foreligger, og herunder indgår fastlæggelse af penetrans og fænotyper. Arveligt malignt melanom er et eksempel herpå. Ved dette cancersyndrom er der hidtil identificeret to højpenetrante gener CDKN2A og CDK4 samt et moderatpenetrant gen MC1R . Uafklarede problemstillinger er bl.a. størrelsen af cancerrisiko ved mutationer i disse gener, men også om der er øget risiko for andre cancere end malignt melanom. Den kliniske opfølgning er indtil videre baseret på ekspertvurdering, idet evidensen er meget begrænset. Et nyligt påbegyndt dansk forskningsprojekt, der udgår fra Rigshospitalet, omhandler disse aspekter.

Det er ikke altid muligt at identificere den sygdomsdisponerende mutation i en familie, selv om stamtræet er foreneligt med monogen arvegang. Det udelukker ikke forekomst af et arveligt cancersyndrom, idet langtfra alle cancerdisponerende gener er identificeret. En dansk undersøgelse har vist, at det kun er muligt at finde en BRCA1/2 -mutation hos 28% af de familier, hvor stamtræet tyder på arvelig mammacancer [7] (Figur 1 ). Når der påvises en sygdomsdisponerende mutation i en familie, vil alle slægtninge kunne tilbyd es prædiktiv (præsymptomatisk) gentest for denne mutation. Herved vil ca. 50% af de nære slægtninge blive frikendt for familiens mutation og den forhøjede cancerrisiko.

Genetisk analyse vil også kunne påvise mutationer, hvor den fænotypiske og kliniske effekt er uafklaret. Evaluering af sådanne unknown variants foregår i multidisciplinære team af kliniske genetikere og molekylærbiologer på molekylærgenetiske laboratorier i tæt internationalt samarbejde. Det anbefales, at der opnås konsensus om, hvilke mutationer der kan anvendes til prædiktiv testning. En nylig amerikansk undersøgelse viste, at der blandt læger var en høj fejlprocent med hensyn til vurdering af en ukendt variant i BRCA1 -genet, idet ca. 80% af lægerne fejlvurderede denne BRCA1 -mutation [8]. I studiet deltog speciallæger i almen medicin, intern medicin, obstetrik/gynækologi, kirurgi og hæmatologi/onkologi.

Ny teknologi inden for genetisk diagnostik som whole genome sequencing medfører helt nye muligheder for hurtig og effektiv gendiagnostik f.eks. i form af »genpakker« for mammacancer. Det vil ændre klinisk praksis, idet hurtigere og billigere gendiagnostik vil udvide anvendelsen af den genetiske diagnostik til at indgå i de diagnostiske pakkeforløb. Hvis man allerede på diagnosetidspunktet ved, at kolorektalcancer hos en patient skyldes Lynchs syndrom, vil man overveje subtotal kolektomi frem for hemikolektomi. Og ligeledes ved arvelig mamma-ovarie-cancer, hvor mastektomi i stigende omfang anvendes frem for lumpektomi.

Afdækning af de genetiske patogeneser har også medført udvikling af nye medikamina. Et eksempel er poly-ADP-ribose-polymerase-1-inhibitorer [9, 10], som i forskningsregi afprøves hos BRCA1/2 -bærere med mamma- eller ovariecancer.

Ved de omtalte tiltag er formålet at reducere cancermortaliteten på baggrund af tidlig diagnostik, men cancerprævention vil være bedre. Nye resultater fra et internationalt forskningsprojekt The Colorectal Adenoma/carcinoma Prevention Programme 2 (CAPP2) har vist, at acetylsalicylsyre nedsætter cancerincidensen ved Lynchs syndrom [11]. Det er kendt, at acetylsalicylsyre i moderate doser reducerer incidensen af kolorektalcancer typisk 10-14 år efter påbegyndelse af behandling [12]. Ved Lynchs syndrom er tumorigenesen accelereret, og CAPP2-studiet viste, at to års behandling med 600 mg acetylsalicylsyre dagligt reducerer incidensen af ikke kun kolorektalcancer, men også andre Lynchs syndrom-relaterede cancere som f.eks. endometriecancer. Et nyt forskningsprojekt planlægges mhp. at fastlægge den optimale acetylsalicylsyredosis.

Etik

Etiske problemstillinger ved genetiske sygdomme indebærer familiemæssige aspekter, idet man deler genetisk information med hele familien, men et problem er også, at raske personer potentielt sygeliggøres eller diskrimineres.

Viden om genetisk betinget risiko for at få en sygdom er ikke begrænset til det enkelte individ, så en person, som efterspørger viden om sin egen genetisk risiko, vil ofte være i den situation derved at blive vidende om andre familiemedlemmers sygdomsrisiko. Herved opstår et dilemma mellem at informere familiemedlemmer og samtidig respektere deres ret til ikke at vide. Information af familien foretages primært af den rådsøgende person for bedst at sikre, at disse forhold respekteres. Det indebærer imidlertid potentielle problemer, idet man ikke kan være sikker på, at risikopersoner bliver informeret, og at den givne information er tilstrækkelig.

Lovgivningen forbyder oplysning om genetisk testning til forsikringsselskaber og til arbejdsgivere, men lovgivningen forbyder ikke forsikringsselskaber at indhente og bruge oplysning om arvelige sygdomme i familien.

Hvis en patogen mutation identificeres i en familie, er det muligt at tilbyde prænatal diagnostik ved moderkagebiopsi eller præimplantationsdiagnostik. Der har indtil nu ikke været stor efterspørgsel på prænatal diagnostik for arvelige cancersyndromer, idet der for de fleste syndromer er mulighed for forebyggelse eller tidlig diagnostik med deraf følgende forbedret overlevelse.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Anne-Marie Axø Gerdes , Klinisk Genetisk Afdeling, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: anne-marie.gerdes@rh.regionh.dk

Antaget: 8. juni 2011

Først på nettet: 4. juli 2011

Interessekonflikter: ingen

1. Goudie DR, D'Alessandro M, Merriman B et al. Multiple self-healing squamous epithelioma is caused by a disease-specific spectrum of mutations in TGFBR1. Nature Genetics 2011;43:365-72.
2. Gerdes AMA. Cancergenetik. Ugeskr Læger 2002;164:2865-71.
3. Antoniou AC, Wang X, Fredericksen ZS et al. A genome-wide association study identifies a 19p13 locus that modifies the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers and is associated with estrogen receptor negative and triple negative breast cancer in the general population. Nat Genet 2010;42:885-92.
4. Ramus SJ, Kartsonaki C, Gayther SA et al. Common genetic variation at 9p22.2 modifies ovarian cancer risks in BRCA1 and BRCA2 carriers. J Natl Cancer Inst 2011;103:105-16.
5. Antoniou AC, Rookus M, Andrieu N et al. Reproductive and hormonal factors and ovarian cancer risk among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the International BRCA1 and BRCA2 Carrier Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomark Prevent 2009;18:601-10.
6. Brohet RM, Goldgar DE, Easton DF et al. Oral contraceptives and breast cancer risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study (IBCCS). J Clin Oncol 2007;25:3831-6.
7. Gerdes AM, Cruger DG, Thomassen M et al. Evaluation of two different models to predict BRCA1 and BRCA2 mutations in a cohort of Danish hereditary breast and/or ovarian cancer families. Clin Genet 2006;69:171-8.
8. Plon SE, Cooper HP, Parks B et al. Genetic testing and cancer risk management recommendations by physicians for at-risk relatives. Gen Med 2011;13:148-54.
9. Tutt A, Robson M, Garber JE et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376:235-44.
10. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376:245-51.
11. Burn J, Gerdes AM, Macrae F et al. Aspirin has a delayed anti-cancer effect in carriers of Lynch Syndrome: T he CAP2 study follow-up. Aspirin reduces cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: the CAPP2 Randomised Controlled Trial. Lancet (i trykken).
12. Flossmann E, Rothwell PM. Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies. Lancet 2007;369:1603-13.