Arvelige cerebrookulorenale syndromer

Sammenfald af forstyrrelser i centralnervesystemet (CNS), øjnene og nyrerne forekommer ved en række sjældne medfødte syndromer. Kun en håndfuld af disse lidelser skyldes velkarakteriserede genetiske forstyrrelser. I denne artikel vil vi fokusere på nogle af disse lidelser med udgangspunkt i patienter, som har været behandlet på Nefrologisk Klinik, Rigshospitalet, med vægt på de kliniske manifestationer og genetiske grundlag ved Lowes syndrom [1, 2] og ciliopatier [3, 4] som Bardet-Biedls syndrom [2, 5, 6] og Jouberts syndrom [2].

LOWES SYNDROM

Lowes syndrom, også kaldet okulocerebrorenalt syndrom (OCRL), er en sjælden, X-bundet recessiv lidelse [2, 7, 8]. Den er karakteriseret ved, at der er symptomer fra øjne, hjerne og nyrer. Sygdommen rammer kun drenge, mens piger kan være raske bærere af sygdommen. Den anslåede prævalens er 1:500.000 [1, 2, 9]. Patienternes levetid overstiger sjældent 40 år, og de dør ofte af nyresvigt.

Patienterne fødes med svær bilateral katarakt. Hos mindst 50% af dem udvikles der glaukom i barndommen. Synstabet er progredierende og resulterer i stærkt nedsat syn i barndommen. Mental retardering ses hos næsten alle, og mere end halvdelen lider af svære handikap. Mange patienter har autisme, og omkring halvdelen får epilepsi. De udviklingsmæssige og adfærdsmæssige handikap er det mest invaliderende aspekt af Lowes syndrom. Der ses en specifik proksimal tubulopati med proteinuri (< 3-4 g/døgn) samt øget udskillelse af kalium, fosfat, calcium og bikarbonat, hvilket ofte fører til renal tubulær acidose, nefrokalcinose eller nefrolitiasis. Patienterne har ofte nedsat urinkoncentreringsevne og aminoaciduri. Den glomerulære filtrationshastighed falder med tiden, og end stage renal disease (ESRD) opstår i 15-40-årsalderen. Nyrebiopsi i barndommen kan vise interstitiel fibrose og tubulær dilatation, men ikke primære glomerulære abnormiteter. Senere biopsier viser såvel tegn til svær interstitiel sygdom og sekundær glomerulosklerose [1, 2]. Den progredierende nyreinsufficiens kan håndteres med konservativ uræmibehandling, herunder med erytropoietin og jernbehandling af den nefrogene anæmi. Eventuel behandling af den terminale uræmi med dialyse og nyretransplantation vil afhænge af sværhedsgraden of de mentale handikap. Blandt andre kliniske manifestationer kan ses tidlig vækstretardering, dysmorfi med mikrocefali, dybtliggende små øjne, fyldige kinder og et langstrakt ansigt [2, 9]. Herudover ses en lang række andre symptomer (Tabel 1).

Lowes syndrom skyldes mutation i OCRL-genet på kromosom Xq26.1 [1, 2, 7]. Mutation i OCRL kan påvises hos ca. 95% af de afficerede drenge. Genet koder for inositol polyfosfat 5-fosfatase-OCRL-1, som er en fosfatase, der findes i transgolginetværket. Tabet af OCRL-1 forårsager således en defekt i den intracellulære proteinhåndtering. Diagnosen kan også bekræftes ved enzymatisk at påvise nedsat aktivitet af OCRL-1 i dyrkede fibroblaster fra hudbiopsi. Prænatal diagnostik er muligt på en chorion villus-biopsi. Hvis karyotypen er 46, XY, foretages der mutationsanalyse, hvis mutationen er kendt, alternativt kan enzymaktiviteten måles i dyrkede chorion villus-celler [5].

CILIOPATIER

Ciliopatier er autosomale recessive lidelser, som er forårsaget af defekter i gener, der koder for proteiner, der er vigtige for de primære ciliers struktur og/eller funktion. Fælles for ciliopatierne er, at de medfører dysfunktion af CNS, øjne, nyrer og evt. misdannelser af ekstremiteterne [2, 10]. Det kan være svært at skelne mellem de forskellige sygdomme på grund af overlappende fænotyper. Hertil kommer genetisk heterogenitet, idet mutationer i samme gen kan indgå i flere ciliopatier.

Bardet-Biedls syndrom

Bardet-Biedls syndrom (BBS) er en autosomal, recessivt nedarvet lidelse med en betydelig fænotypisk
variabilitet, både i den enkelte familie og mellem fami-lierne. Den estimerede prævalens i Danmark er 1:50.000 [5], mens sygdommen er langt mere sjælden i andre vestlige lande (1:140.000-160.000). Der kendes nu 17 forskellige gener, hvori mutationer kan medføre sygdommen.

Sygdommen er karakteriseret ved mental retardering, retinal dystrofi, nyresygdom, fedme, polydaktyli, syndaktyli og hypogenitalisme hos drengene. Mental retardering er oftest mild til moderat. Øjensygdommen er en atypisk form af retinitis pigmentosa, som bevirker natteblindhed fra ca. femårsalderen. Der sker et tiltagende tab af fotoreceptorerne, og social blindhed er oftest resultatet omkring 20-årsalderen [2, 6]. Foruden retinal dystrofi ses en lang række andre øjensymptomer (Tabel 1).

Hos en stor del af patienterne ses strukturelle misdannelser i nyrerne. Hos ca. en tredjedel af patienterne ses egentlig nyresygdom, hvor dannelse af cyster og fibrose i nyrerne kan føre til nyresvigt, således at ubehandlet uræmi er den hyppigste årsag til tidlig død hos patienter, der har BBS. Den gennemsnitlige levealder ved ubehandlet nyresygdom er væsentlig nedsat. Den progredierende nyreinsufficiens kan håndteres med konservativ uræmibehandling – herunder med erytropoietin og jernbehandling af den nefrogene anæmi. Den terminale uræmi kan ofte med fordel behandles med dialyse og nyretransplantation, idet patienterne ofte har god livskvalitet, og på denne måde vil klare sig i mange år med relativt beskedne gener af den kroniske nyresygdom.

Ifølge diagnostiske kriterier kræves tilstedeværelse af tre ud af seks hovedkriterier, for at diagnosen kan stilles. Ud over hovedkriterierne, som er nævnt ovenfor, ses en lang række andre symptomer (Tabel 1). Patienter kan have et påfaldende udseende, men der er ikke konsensus om et veldefineret »BBS-ansigt« (Figur 1). Kriteriet hypogenitalisme omfatter kun drengene, men sjældent kan man se vaginal atresi eller uterine misdannelser hos pigerne. Mændene er infertile, mens kvinderne har nedsat fertilitet [2, 6, 10].

JOUBERTS SYNDROM

Jouberts syndrom er en sjælden, autosomalt recessiv sygdom med karakteristiske cerebellare misdannelser og hjernestammemisdannelser. Prævalensen er 1:100.000. MR-skanning af cerebrum viser det karakteristiske »molar tooth-tegn« med hypoplasi af cerebellare vermis, dyb interpeduncular fossa og tykke, langstrakte superiore cerebellare pedunkler [2]. CNS-manifestationer er altid til stede, men det kliniske spektrum er meget varierende. Hypotoni og uregelmæssig vejrtrækning med skiftende takypnø og apnø er almindelige ved fødslen. I det første leveår ses okulomotorisk apraksi. De fleste børn har kognitiv svækkelse og cerebellare ataksi, skønt graden af mental retardering er varierende. Hos nogle patienter ses Jouberts syndrom sammen med andre manifestationer (denne samlede sygdomsgruppe kaldes Joubert syndrome related disorders (JSRD)). Her kan man se nethindesygdom i form af klassisk retinitis pigmentosa. Synsnedsættelsen er ofte alvorlig. JSRD er en genetisk heterogen gruppe, som er blevet associeret med mutationer i mindst 18 gener, som alle koder for cilieproteiner (Tabel 1). Kun hos ca. 50% af patienterne kan man påvise mutationer i et af disse gener [2, 11, 12].

Patienter med retinal sygdom har ofte også nyresygdom, særligt nephronophthisis (NPHP) [10, 12, 13]. Denne kroniske tubulointerstitielle nefropati er kendetegnet ved atrofiske dilaterede nyretubuli med fortykkede basalmembraner. Som ved andre kroniske interstitielle sygdomme ses manglende koncentreringsevne med polyuri og polydipsi og desuden sekundær fokal segmental glomerulosklerose, som fører til glomerulosklerose og progressiv nyresygdom. ESRD opstår typisk i de tidlige teenageår. Andre kliniske manifestationer fremgår af Tabel 1.

MECKELS SYNDROM

Meckels syndrom (MKS) er letal og er karakteriseret ved en kombination af abnormiteter i CNS, mikroftalmi/anoftalmi, renale abnormiteter og andre anomalier (Tabel 1). Mindst otte gener er associeret med Meckels syndrom (Tabel 1). Der er tale om en alvorlig sygdom, hvor børnene ofte dør tidligt, hvis de ikke er døde intrauterint pga. multicystiske nyrer. Prænatalt kan det være svært at skelne BBS fra MKS, da begge sygdomme kan manifestere sig i form af multicystiske nyrer og polydaktyli [2, 14, 15]. Hyppigheden er rapporteret til at være ca. 1:15.000 med betydelige geografiske forskelle [14].

SENIOR-LOKENS SYNDROM

Senior-Lokens syndrom er ekstremt sjælden og klinisk heterogent. Det er karakteriseret ved NPHP, som fører til ESRD i barndoms- eller ungdomsårene, og samtidig øjensygdom (Tabel 1). Syndromet kan også være associeret med cerebellar ataksi og skeletabnormiteter. Nogle patienter med Senior-Lokens syndrom har samme neurologiske manifestationer som ved Jouberts syndrom [2, 8, 16]. Senior-Lokens syndrom er også genetisk heterogent med mindst fem gener associeret med sygdommen (Tabel 1).

KONKLUSION

De sjældne cerebrookulorenale syndromer bør overvejes hos patienter med mentalt handikap, nedsat syn og progredierende nyreinsufficiens. Sygdommene kan i nogle tilfælde diagnosticeres ved en genetisk test, men da der er tale om genetisk heterogene tilstande, vil det være mest hensigtsmæssigt, at den genetiske udredning foregår i samråd med en klinisk genetisk afdeling.

Patienternes nyrefunktion bør følges tæt, og de bør henvises tidligt i forløbet med henblik på udredning i nefrologisk regi. Der er på trods af de svære handikap mulighed for behandling af den kroniske nyreinsufficiens med såvel dialyse som nyretransplantation, hvorved patienternes overlevelse og livskvalitet bedres.

Korrespondance: Galina Sessa, Nefrologisk klinik P, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: sessa.mg@gmail.com

Antaget: 15. november 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. februar 2014

Interessekonflikter: