Arvelige hjertesygdomme

Et stort antal hjerte-kar-sygdomme er arvelige [1, 2]. I Danmark har det siden 2006 været praksis at anbefale familieudredning inkl. genetiske undersøgelser for disse sygdomme [2]. Familieudredning muliggør tidlig opsporing, der forventes at reducere slægtninges morbiditet og risiko for pludselig hjertedød gennem tidlig intervention. Under Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) er der udarbejdet rapporter, der detaljerer rationale, diagnostik, behandling og opfølgning af slægtninge til probander med en af de 20 arvelige hjertesygdomme [2].

I denne artikel ønsker vi at belyse, hvornår mistanke om arvelige hjertesygdom bør opstå, og hvordan udredning, behandling og opfølgning håndteres. I det følgende beskrives arbejdsgangen i enheder for arvelige hjertesygdomme (EAH) i Danmark, og udvalgte arvelige hjertesygdomme inkl. diagnostiske kriterier hos patienter, der anbefales henvist til vurdering [2-6]. En komplet oversigt samt information om de øvrige arvelige sygdomme kan ses på DCS’ hjemmeside [1, 2].

Hvorfor udredning af patienter med formodet arvelig hjertesygdom bør foregå i enheder for arvelige hjertesygdomme

Patienter med formodet eller påvist arvelig hjertesygdom ses i EAH med henblik på risikostratificering og iværksættelse af familieudredning. Dette indebærer genetisk og klinisk vurdering, genetisk rådgivning og etablering af individualiseret kontrolforløb (Figur 1).

Før diagnosen arvelig hjertesygdom stilles, gennemgås probandens fænotype, genotype og familiehistorie i detaljer (Tabel 1). I denne proces tages der bl.a. stilling til, hvorvidt der kan være tale om en fænokopi, hvor den kliniske præsentation ligner en arvelig hjertesygdom, men har anden årsag, f.eks. svær hypertrofi af venstre ventrikel ved hypertension. Yderligere kan tolkningen af genetiske fund være kompleks [3, 7, 8]. Oftest ses autosomal dominant arvegang med velkendte sygdomsfremkaldende varianter, men sjældnere ses autosomalt recessiv (AR), X-bunden (XR) eller mitokondriel arvegang. Nogle genvarianter, som tidligere har været klassificeret som »variant af usikker betydning«, er løbende reklassificeret til patogene eller benigne varianter, i takt med at der tilkommer ny viden. Ved de fleste arvelige hjertesygdomme forekommer nedsat penetrans, hvor ikke alle genbærere udvikler sygdom. Denne fænotypiske variation kan tilskrives forskellige faktorer som miljømæssig påvirkning, interaktioner med andre gener eller epigenetisk regulering. Der er også betydende variabel ekspressivitet, hvor samme genvariant kan vise sig med forskelligt debuttidspunkt, forløb og sværhedsgrad – selv inden for samme familie. Dette har relevans ved genetisk rådgivning, idet det påvirker forståelsen af både sygdomsrisiko og behandlingsstrategier.

I gennemsnit anslås det, at der hos ca. halvdelen af probanderne med en arvelig hjertesygdom kan påvises en patogen genetisk variant som årsag til sygdommen [1, 2]. Dette indebærer samtidig, at der ikke kan påvises en monogenetisk årsag hos den anden halvdel af probanderne. I disse familier kan genetikken således ikke anvendes til at differentiere, hvilke slægtninge der er i risiko for at udvikle sygdom.

Nuværende organisation og patientforløb

Ved probandens første besøg indhentes detaljeret familiehistorie, og afhængigt af tidligere undersøgelser og fund iværksættes der evt. yderligere klinisk udredning. Når den formodede diagnose er stillet, tilbydes probanden: 1) genetisk udredning og 2) kaskadescreening af sine førsteledsslægtninge. Der oprettes et stamtræ i den nationale database for arvelige hjertesygdomme, hvilket gør det let at udrede slægtninge, der geografisk hører til andre EAH. En oversigt over geografisk placering af EAH i Danmark kan ses i Figur 2. Afhængigt af den kliniske problemstilling konfereres med kollegaer fra tilgrænsende specialer, dvs. klinisk biokemi, klinisk genetik, retsmedicin og pædiatri.

Der foretages risikostratificering for at vurdere behovet for intervention eller invasiv behandling, og der skitseres et individuelt behandlings- og kontrolforløb [1-3]. Efter informeret samtykke og genetisk rådgivning, herunder information om type af test, testens evne til at konfirmere den mistænkte diagnose samt familiære og psykologiske aspekter bestilles den genetiske analyse for den specifikke sygdom. Yderligere vil genopositive patienter med graviditetsønske tilbydes genetisk rådgivning og mulighed for ægsortering.

Kardiomyopati

Kardiomyopatier er karakteriseret ved strukturelle og/eller funktionelle abnormiteter i myokardiet, som ikke kan forklares af anden sygdom [3]. De primære symptomer og fund er funktionsdyspnø, angina pectoris, palpitationer og synkope, men pludselig hjertedød på grund af ventrikulær arytmi kan være primær manifestation (Figur 2). Fælles for behandlingen af kardiomyopati er prognoseforbedrende hjertesvigtsterapi og forebyggelse og behandling af atriale- og ventrikulære arytmier, inkl. behandling med implanterbar kardioverterdefibrillator (ICD). Morfologisk skelnes der primært mellem fem fænotyper: 1) hypertrofisk kardiomyopati (HCM), 2) dilateret kardiomyopati (DCM), 3) Nondilateret venstre ventrikel-kardiomyopati (NDLVC), 4) arytmogen højre ventrikel-kardiomyopati (ARVC), 5) restriktiv kardiomyopati. I det følgende vil vi gennemgå HCM, DCM, NDLVC og ARVC. En komplet oversigt over kardiomyopatier findes på DCS’ hjemmeside og i holdningspapiret om arvelige hjertesygdomme [1, 2].

HCM defineres som tilstedeværelsen af øget tykkelse af venstre ventrikel, påvist enten ved ekkokardiografi eller MR-skanning, der ikke kan forklares ved abnorm trykbelastning sekundært til f.eks. hypertension eller betydende klapsygdom [3]. Ca. to tredjedele af patienterne med HCM har obstruktiv HCM (HOCM), som giver symptomer, der minder om en aortastenose. Patienter med HOCM, som har vedvarende symptomer trods medicinsk behandling, kan vurderes med henblik på behandling med septal alkoholablation eller kirurgisk myektomi [9, 10]. Ved utilstrækkelig effekt af medicinsk behandling hos patienter, der er uegnede til invasiv behandling, kan der søges enkelttilskud til den nye behandling med mavacamten – en reversibel kardiel myosinhæmmer.

DCM og NDLVC kendetegnes ved venstresidig eller biventrikulær dilatation og/eller dysfunktion. Visse specifikke genotyper er associeret med et mere aggressivt forløb, høj forekomst af ventrikulære arytmier og alvorlig prognose [3]. Nogle patienter debuterer med symptomer på arytmi, flere år før der ses påvirkning af ventriklernes funktion.

ARVC defineres som tilstedeværelsen af højre ventrikeldilatation og/eller dysfunktion med gradvis omdannelse af hjertets muskelvæv til fedtvæv eller fibrose og ændringer i hjertets elektrokardiografiske aktivitet i overensstemmelse med ARVC-taskforcekriterier [11]. Sygdommen kan involvere begge ventrikler, hvorfor nomenklaturen arytmogen kardiomyopati bruges i stigende grad [3]. ARVC bør mistænkes ved uforklarede palpitationer og synkoper, men debutsymptomet kan være pludselig død.

Ionkanalsygdomme

Hjertets ionkanalsygdomme forårsages af genetiske varianter, der ændrer funktionen af proteiner med betydning for ionstrømmene (typisk kalium, natrium eller calcium) i hjertemuskelcellerne og hjertets aktionspotentiale. Patienter med disse sygdomme kan have et abnormt ekg, hvorimod hjertet generelt er strukturelt normalt. Tilstandene er sjældne, men kan forårsage arytmier, synkope og pludselig død, hvorfor et basalt kendskab til at kunne identificere sygdommene er vigtigt. Nedenfor berøres tre udvalgte sygdomme.

Langt QT-syndrom (LQTS) er karakteriseret ved en forsinket repolarisering af hjertet, hvilket disponerer til torsades de pointes ventrikulær takykardi, synkoper og pludselig død [12]. Sygdommen estimeres at forårsage op til 5% af hjertestop blandt yngre personer. Patienternes frekvenskorrigerede QT-interval (QTc) varierer over tid og kan være normalt hos op til 40% med en patogen genetisk LQTS-variant, hvilket kan give diagnostiske udfordringer. Et normalt QTc udelukker således ikke sikkert sygdommen, hvorimod et QTc ≥ 480 msek uden anden forklaring betragtes som patologisk. Diagnosen stilles derfor på basis af længden af QTc sammenholdt med de kliniske oplysninger og/eller ved tilstedeværelsen af en patogen genetisk variant [12].

Brugadas syndrom (BS) er karakteriseret ved abnorm ST-segmentelevation i de højre prækordiale afledninger (V1-V2), det såkaldte Brugada-mønster [13]. Tilstedeværelsen af ekg-forandringerne er dynamiske. Placering af elektroderne opløftet et interkostalrum øger den diagnostiske sensitivitet. Personer med BS har øget risiko for ventrikulære arytmier, særligt under søvn/hvile eller i forbindelse med feber.

Katekolaminerg polymorf ventrikulær takykardi (CPVT) skyldes en forstyrrelse i den intracellulære calciumbalance, hvilket medfører øget risiko for ventrikulære arytmier under adrenerg påvirkning [14]. CPVT debuterer typisk i barnealderen med synkope eller sjældnere hjertestop under fysisk aktivitet. Hvile-ekg er normalt. Diagnosen stilles ved genetisk undersøgelse og forekomst af vedvarende/ikke vedvarende polymorf ventrikeltakykardi eller sygdomspecifikke arytmier (bidirektionelle ventrikulære ekstrasystoler eller -takykardi) under arbejds-ekg eller Holtermonitorering under fysisk aktivitet.

Behandling af ionkanalsygdommene har til formål at reducere og forebygge risikoen for arytmier og pludselig død. Den specifikke behandling afhænger af den tilgrundliggende sygdom, men omfatter typisk undgåelse af arytmitriggere (undgåelse af specifikke medikamina, overdreven fysisk anstrengelse, antipyretisk behandling) samt antiarytmisk medicinsk behandling. I nogle tilfælde kan ICD-implantation være indiceret. Karakteristika og diagnostiske kriterier fremgår af Figur 3.

Aortasygdomme

Torakal aortasygdom inkluderer aneurisme eller dissektion i aorta thoracalis (TAAD). Abnormiteter af de venstresidige hjerteklapper, herunder bikuspid aortaklap, aortainsufficiens og mitralklapsprolaps, kan ses i forbindelse med TAAD. Patienter med mistanke om syndromal aortasygdom udredes på Center for Sjældne Sygdomme på Aarhus Universitetshospital og Rigshospitalet. Patienter med nonsyndromale (ns) TAAD udredes i EAH eller klinisk genetiske afdelinger. Følgende afsnit omhandler kun ns TAAD.

Torakalt aortaaneurisme er oftest asymptomatisk, medmindre der er ledsagende betydende klapfejl, og aortadissektion eller -ruptur kan være den primære manifestation. Risikofaktorer for udvikling af ns TAAD er arteriel hypertension, tobaksrygning, hyperkolesterolæmi, inflammatorisk eller infektiøs aortitis, alder, mandligt køn samt genetiske faktorer [15, 16]. Hos ca. 20% af patienter med ns TAAD skyldes sygdommen primært mono- eller polygenetiske faktorer [17]. De arvelige former for ns TAAD debuterer ofte i en tidligere alder end ikkearvelige former [17]. Torakalt aortaaneurisme med aortadiameter > 55 mm medfører en markant øget risiko for aortadissektion, som har en 30-dages mortalitet på 16-27% [18, 19].

Patienter, som enten har debutalder < 50 år eller har > 1 tilfælde i familien, tilbydes udredning på EAH. Formålet med udredningen er at stille en præcis genetisk diagnose, som er vigtig i forhold til at tilrettelægge et klinisk kontrolprogram, inkl. patientuddannelse, samt vurdere indikation for profylaktiske tiltag. Endelig tillader en præcis genetisk diagnose, at man kan tilbyde førsteledsslægtninge afklaring af genetisk disposition med prædiktiv gentest. Karakteristika og diagnostiske kriterier fremgår af Figur 3.

Fremtidsperspektiver

Dataindsamling på tværs af Danmarks regioner og videreudvikling af genetiske analysemetoder byder på et stort udviklingspotentiale inden for diagnostik og behandling af arvelige hjertesygdomme. Systematisk indsamling af kliniske og genetiske data fra flere generationer og udviklingen inden for klinisk genetik forventes at bidrage til identifikation af flere patogene varianter, udvikling af polygene risikoscores og kunstig intelligens-algoritmer. Der er dermed potentiale for optimerede prædiktionsmodeller og bedre risikostratificering af patienter og slægtninge. Dette er vigtigt for at målrette behandlingen til patienter i øget risiko, men lige så vigtigt for at identificere de patienter, som ikke er i høj risiko for sygdom eller pludselig død.

Konklusion

Arvelige hjertesygdomme udgør en betydelig del af hjertesygdomme i Danmark. Patienter, der formodes at have en arvelig hjertesygdom, bør udredes i EAH. Denne udredning tager både udgangspunkt i patienten og slægtningene, hvorfor tilknytning til EAH også er vigtigt i forhold til den samlede udredning af familien. Ud over autosomal dominant arvegang med velkendte patogene varianter kan genetisk udredning også identificere mere komplekse arvegange og nye patogene varianter.